脂肪肝與膽道疾病的關係及其機制（一）

【摘要】近年來的研究發現非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）與膽道疾病的發生髮展具有相關性。本文對NAFLD與膽汁淤積、膽結石、膽管細胞癌和原發性膽汁性膽管炎的發生髮展，危險因素及嚴重程度之間的相互關係和可能的聯繫進行綜述，以便進一步探究NAFLD和膽道疾病的發病機制，更好的預防和治療NAFLD和膽道相關疾病。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和代謝綜合征密切相關的代謝應激性肝損傷，目前已經取代乙型肝炎成為我國第一大慢性肝病[1]。普通成人NAFLD患病率高達15%～30%以上，其中20%～ 30%為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其中2%-3%的患者會進展為NASH相關肝硬化和肝癌。NAFLD不但與肝細胞癌（HCC）、肝衰竭和移植肝NASH複發密切相關，而且顯著增加代謝綜合征和心血管相關併發症的發病率。近來發現NAFLD和膽道疾病密切相關，如膽汁淤積、膽固醇結石、膽道腫瘤和原發性膽汁性膽管炎（PBC）等，深入研究NAFLD在膽道疾病發生髮展中的作用，可有望找到新的作用機制和新的預防治療方法，提高脂肪肝和膽道疾病患者生活質量並改善其預後。本文就NAFLD與膽道疾病之間的關係做一綜述，以期加深NAFLD在膽道疾病發病機制中作用的認識。

一. NAFLD與膽汁淤積的關係

Sorrentinod等報道了20例血清轉氨酶異常伴鹼性磷酸酶（AKP） ≥500U/L和谷氨醯轉肽酶（γ-GT） ≥250U/L的NAFLD患者的肝活檢病理學改變，結果發現這類患者有膽管炎、膽管腫脹、不同大小的膽管缺失和膽汁淤滯等膽管上皮細胞損傷的表現；與年齡、性別、體重指數配對的NAFLD患者相比，這種膽汁淤積型NAFLD患者肝纖維評分顯著增高。提示部分NAFLD患者肝組織脂肪沉積不但引起肝細胞損傷，還可導致膽管細胞損傷。Natarajan等通過體外實驗證實遊離脂肪酸對膽管細胞的損傷作用，脂肪酸通過p38和細胞外信號調節激酶（ERK）通路，導致轉錄因子家族3（FoxO3）在細胞核中積累，進而引起p53正向細胞凋亡調控因子（PUMA）的表達上調，最後觸發半胱天冬酶3/7的激活，從而引起膽管細胞脂性凋亡。與肝細胞脂肪變不同，脂肪酸孵育的膽管細胞內並無脂質沉積。然而，目前尚不清楚膽管上皮細胞脂肪毒性和脂性凋亡在NAFLD患者中是否常見，其與NAFLD患者進展性肝纖維化的關係亦待證實。

二. NAFLD與膽結石的關係

膽結石(GD)是膽囊和膽管最常見的疾病，普通人群膽結石患病率高達10%～20%，其中超過20%的患者會出現臨床癥狀和併發症，多發生於成年人。根據膽結石的化學組成可分為膽固醇結石（80–90%）和膽色素結石（10–20%），前者由於膽汁中膽固醇過飽和後沉積所致，而後者是由膽色素鈣的聚合所致。膽固醇結石形成機制包括：遺傳因素、肝臟膽固醇的過分泌、膽汁過飽和和轉運速度加快、膽囊運動功能減弱和腸道吸收膽固醇增加。

眾所周知，代謝綜合征是膽結石發生的危險因素。Chen等報道在7570例成人中膽石病的患病率為12.1% (男性為13.1%，女性為10.2%)；膽結石組體質量指數（BMI）、腰圍、收縮壓、舒張壓、空腹血糖和血清甘油三酯(TG)水平顯著高於對照組，而血清高密度脂蛋白則顯著低於對照組； 經年齡標化後的代謝綜合征對膽結石發生的相對危險度為1.42 (95% CI, 1.23-1.64)，並且膽結石的患病率隨著代謝綜合征組分的增多而增高。另有研究發現膽結石與胰島素抵抗密切相關，並認為膽結石可能也是代謝綜合征的組成成分。NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的病理表現，兩者享有許多共同的病理生理機制，並且NAFLD和膽結石擁有共同的危險因素，如中老年、女性、高脂血症、2型糖尿病等，還有肥胖尤其是腹型肥胖、胰島素抵抗、高血壓、脂代謝紊亂等代謝綜合征表現。范建高等通過對上海市3175名居民的流行病學調查發現，脂肪肝組合併膽石症的患病率顯著高於非脂肪肝組(19．1％對8．5％)，膽石症組合併脂肪肝的患病率亦顯著高於非膽石症組(37．2％對18．7％)，表明兩者關係較為密切。單因素相關分析顯示膽石症患者的脂肪肝患病率明顯高於脂肪肝患者的膽石症患病率，提示脂肪肝與膽石症的發病關係可能是脂肪肝發病先於膽石症，而包括肥胖、高脂血症、高血糖和高血壓等多元代謝紊亂相關指標的Logistic回歸分析沒有發現脂肪肝與膽石症間發病先後的相關性，提示兩者可能具有共同的危險因素，常合併發生，共同存在。

一些國外的回顧性研究的結果也證實NAFLD和膽結石之間存在密切聯繫。Koller等通過對482例有代謝危險因素的受試者（其中52%的患者有2個以上代謝危險因素）的研究發現，NAFLD和GD的患病率分別為41%和34%。GD伴有NAFLD的患病率明顯高於不伴有NAFLD的患者(分別為47%和26%)，NAFLD是GD發生的獨立危險因素（OR= 1.92）。而有GD的患者NAFLD的患病率和無GD的患者NAFLD的患病率分別為56%和33%，也明顯高於後者，多因素logistic回歸分析顯示GD亦是NAFLD發生的獨立危險因素（OR=1.77）。提示GD和NAFLD具有明顯的相關性，其中一方可能會促進另一方的發生和發展。Fracanzani等研究發現，在524例經肝活檢證實的NAFLD患者中有107例(20%)合併GD，有膽結石的患者中NASH的發生率高於沒有膽結石的患者（77%對56%，P

雖然目前仍不清楚GD和NAFLD究竟誰先誰後，是否具有因果關係，但是目前認為GD和NAFLD存在一定的關聯，NAFLD可能是GD發生的危險因素，GD可能在一定程度上促進了NAFLD的發展。目前認為胰島素抵抗和膽固醇代謝紊亂是NAFLD和膽結石之間聯繫的重要機制。

Biddinger等通過破壞胰島素受體製備胰島素抵抗的轉基因小鼠（LIRKO mice)，發現這種小鼠易於形成膽結石，具體機制涉及兩個方面：胰島素抵抗促進轉錄因子FOXO1的活性，誘導肝內膽固醇轉運蛋白ABCG5和ABCG8基因表達，進而引起膽汁膽固醇分泌增多，胰島素抵抗抑制膽汁酸合成酶（如Cyp7a1）表達，同樣導致膽汁中膽固醇增多。

近年來也有學者報道膽囊切除術本身而非GD是NAFLD的獨立危險因素。Ruhl等分析了美國第三次全國健康和營養普查（1988–1994））的資料，在12232例調查對象中，既往行膽囊切除術人群合併NAFLD的比例高達48.4%，顯著高於GD人群（34.4%）和無GD人群（17.9％），多元回歸分析顯示膽囊切除術是NAFLD的危險因素（OR = 2.4），而膽結石與NAFLD的相關性不強（OR = 1.1）。Kwak等報道在17612例健康體檢者中，NAFLD人群中膽石症（包括B超發現膽結石和既往因膽結石行膽囊切除術）的發病率明顯高於無NAFLD人群。進一步分析發現膽囊切除術而非膽結石是NAFLD的獨立危險因素。膽囊切除術與NAFLD的相關性可能有以下兩種原因：首先，膽汁酸及其下游分子（膜受體G蛋白偶聯膽汁酸受體5和法尼醇X受體）在糖脂代謝、代謝綜合征、NAFLD發病中發揮著重要作用，膽囊是調節體內膽汁酸代謝平衡的重要器官，膽囊切除術後體內膽汁酸依賴的糖類和脂類代謝平衡均被破壞，可能導致NAFLD的發病。其次，膽囊黏膜分泌的成纖維細胞生長因子19(FGF19)具有激素樣作用，可以通過調節膽囊的充盈和提高能量代謝而減輕體重和改善血糖，從而在膽汁酸和脂代謝代謝穩態中發揮重要調節作用，而膽囊切除術後導致膽囊來源的FGF19消失，結果體內FGF19水平降低，進而促進NAFLD的發生和發展。現有的NAFLD和GD研究結果的差異可能與研究人群的種族差異、研究對象的生活方式及飲食習慣不同、納入人群的年齡分布和基礎代謝疾病的不同，以及不同研究中所採用的GD和NAFLD診斷標準的不同有關。

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