REVEAL 研究出爐：膽固醇理論再勝一局

西班牙· 巴塞羅那 當地時間 8 月 29 日，來自牛津中心的 Martin LANDRAY 教授在 2017 年歐洲心血管年會上公布了 REVEAL 研究結果，該結果也在 NEJM 上同時發布。研究指出，對於經過他汀充分治療後的動脈粥樣硬化性心血管病患者，聯合應用 Anacetrapib 可以進一步降低主要不良心血管事件發生率。

研究內容

首先來看一下 REVEAL 的主要結果[1]。這是一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究，評估 30,449 名>50 歲、已患動脈粥樣硬化性心血管疾病的受試者（心梗、動脈粥樣硬化性腦血管病、外周動脈疾病或糖尿病合併冠心病）中，阿托伐他汀基礎上聯合 Anacetrapib 使用至少 4 年的療效和安全性。主要研究終點（意向治療人群的主要冠脈事件，包括冠脈死亡，心梗及冠脈血運重建）降低 9%（P = 0.004）。次要終點冠脈死亡和心梗降低 11%（P = 0.008）。

同時，在研究進行約 2 年時進行的血脂檢測顯示，Anacetrapib 對血脂各組分均有改善，升高 HDL-C 達 104%，apoA1 上升 41%，降低 LDL-C 為 41%（直接法）或 17%（beta-定量法），apoB 下降 18%，Non-HDL-C 也同時降低 18%。

值得關注的是，此研究基線 LDL-C 水平已達 61 mg/dL (約 1.58 mmol/L)，低於指南推薦的目標值；HDL-C 基線水平為 40 mg/dL，也位於正常值下限。在此基礎上，使用 Anacetrapib 約 2 年時使 LDL-C 下降至 38 mg/dL（直接法）或 53 mg/dL（beta 定量法），Non-HDL-C 從基線時的均值 92 mg/dL 下降至 79 mg/dL。

如果將該研究中 Non-HDL-C 的降幅與獲益與 CTT 的結果進行擬合，會發現 Anacetrapib 帶來的獲益與其他降膽固醇研究的結果基本一致。

而對於 CETP 抑製劑這一類藥物備受關注的安全性問題，特別是血壓方面的不良事件，治療組的血壓均值比安慰劑組輕微升高，收縮壓高 0.7 mmgHg，舒張壓高 0.3 mmHg。新發糖尿病這一不良事件在治療組發生率 5.3%，小於安慰劑組的 6.0%（P = 0.05）。而在腎臟方面的不良事件發生率，治療組稍高。在其他不良事件，包括血管或非血管性疾病死亡率，癌症，肝臟，肌肉，認知功能等兩組均無差異。

基於上述結果，Martin LANDRAY 教授作出結論：Anacetrapib 治療顯著降低 9%的主要冠脈事件，在治療後期更加明顯；可輕微降低新發糖尿病風險；儘管持續治療後，可見脂肪組織藥物濃度升高，但未見其他有癥狀的不良反應；不增加死亡率，癌症和其他嚴重不良事件的發生率，血壓有輕度升高，腎功能稍有下降；在研究結束後，將對所有獲得知情同意的患者進行停葯後有效性和安全性隨訪，以評估長期影響。

專家點評

在隨後的點評環節，前 EAS 主席，John CHAMPMAN 教授對於該研究結果提出了 4 個重要的思考方向：

1. REVEAL 研究納入的患者是否是 Anacetrapib 的最佳獲益人群？根據哥本哈根隊列（男性）的結果，HDL-C 水平與心血管死亡，缺血性心臟疾病和心梗的發生率曲線成 U 型，位於 39~78 mg/dL 之間的人群風險更低，太低或太高都會導致風險上升。而 REVEAL 研究的人群（84% 為男性）的 HDL-C 基線平均水平為 40 mg/dL，說明可能有 50% 以上的患者會暴露於低 HDL 風險中。同時對於 Anacetrapib 治療導致的 HDL-C 的升高，究竟升高的這部分 HDL 是否對其抗動脈粥樣硬化功能有影響，還沒有得出確切結論。

2. 研究中看到的心血管獲益是全部由 LDL-C 貢獻的，還是 HDL-C 的升高也有部分貢獻？

REVEAL 研究中 Non-HDL-C 的變化與 CTT 薈萃分析的結果一致性，並不能排除 HDL-C 升高帶來的 CV 獲益，特別是治療後產生的致動脈粥硬化的 LDL 顆粒種類（LDL4a，4b）和含量變化有可能抵消了原本應該體現出來的臨床獲益。

3. REVEAL 研究中的安全性特點是否與目前研發的所有 CETPi 都相同，還是僅 Anacetrapib 獨有？血壓輕微升高這一不良事件在所有研發的 CETPi 中都已觀察到，降低新發糖尿病風險及對腎功能的影響還不明確。

4. 由於其在脂肪組織長期存在的安全性未確立，是否存在使用 Anacetrapib 治療血脂異常合併冠心病患者的合適時間段，還是應該尋找另外一個更少脂肪聚積的化合物？

這些問題都有待於進一步的研究來回答。

臨床意義

REVEAL 研究顯示使用 Anacetrapib 治療 4 年為心血管高危患者帶來的心血管獲益為 9%。回顧一下這個研究中的血脂改變情況，研究基線 LDL-C 水平已達 61 mg/dL (約 1.58 mmol/L)，低於指南推薦的目標值， LDL-C 降幅為 41%（直接法）或 17%（beta-定量法）；Non-HDL-C 從基線時的均值 92 mg/dL 下降至 79 mg/dL，降幅為 18%（中國 2016 血脂指南推薦極高危患者 Non-HDL-C

該研究納入了 8629 名中國患者，佔總研究人群的 28.3%。考慮到中國人的耐受性，阿托伐他汀使用劑量為 10-20 mg/天，而其他歐美受試者為 20-80 mg/天。在此次大會公布的結果及同時發表的全文中可以看到中國亞組的初步分析，Anacetrapib 能夠降低 16% 的主要血管事件（Rate Ratio 0.84, 95% CI 0.75-0.95），比歐洲和北美的患者獲益更多，期待進一步的分析能夠在中國亞組中展開。

在已知證據面前，臨床上還是應該繼續堅持膽固醇原則的指導，將 LDL-C 儘可能降低，為心血管患者帶來最大的獲益，是這一研究給我們的啟示。

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