PARP抑製劑Olaparib生產工藝開發過程

奧拉帕尼(Olaparib)（圖1）是由KuDOS Pharmaceuticals研製開發的一種強效的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP-1/2抑製劑，被開發作為一種單葯治療以及可與化療、電離輻射和其它抗癌藥物聯合應用的藥物，適用於治療多種腫瘤（包括卵巢癌、乳腺癌和胃癌）。隨著KuDOS被阿斯利康（AstraZeneca）收購，AstraZeneca也獲得了第一個PARP抑製劑Olaparib。

2014年12月FDA 授予 Lynparza (Olaparib) 加速批准，這款新藥用於治療與 BRCA 基因缺陷相關的晚期卵巢癌婦女，該基因缺陷可通過一種FDA批准的診斷試劑進行檢測。2016年Lynparza銷售額為2.18億美元。

圖1 Olaparib結構式

本文將對Olaparib原料葯生產工藝開發過程進行簡單梳理。Olaparib原料葯製備工藝分為化合物發現合成路線（圖2）和工業化生產路線（圖3）：

圖2 Olaparib化合物發現路線

Olaparib化合物發現過程中，首次公開合成路線如圖2所示，以2-羧基苯甲醛（1）為原料，與亞磷酸二甲酯反應生成膦酸二甲酯2，2再與2-氟-5-甲醯苯腈（3）經Horner?Wadsworth?Emmons反應生成烯中間體4。4經氫氧化鈉水解、水合肼縮合製得關鍵中間體5，5再與保護哌嗪經醯胺縮合、脫保護製得中間體7，7與環丙甲醯氯反應得到終產物Olaparib。

化合物發現路線（圖2）看似收率尚可，但其為實驗室研究規模，缺乏工藝放大操作性。主要表現在：亞磷酸二甲酯的鈉鹽在溶劑中缺乏穩定性，特別是在醇類溶劑中尤為不穩定，工藝放大後影響後續收率；每一步均需使用多種溶劑分離純化；從中間體5製備Olaparib過程較為繁瑣，步驟較長。上述不足，限制了該路線的商業化前景。

圖3 Olaparib原料藥商業化生產路線

鑒於上述不足，原研公司對發現路線進行優化，開發了圖3商業化路線。以2-羧基苯甲醛（1）為原料，與亞磷酸二乙酯反應生成膦酸二乙酯2b。在該步驟優化過程中，將不穩定的亞磷酸二甲酯替換為亞磷酸二乙酯，亞磷酸二乙酯的鈉鹽較為穩定，其在2-甲基四氫呋喃溶液中與2-羧基苯甲醛（1）反應，反應完成後，淬滅反應液，無需純化出產物2b。2b的2-甲基四氫呋喃直接與2-氟-5-甲醯苯腈（3）反應，反應結束後烯中間體4可直接從反應液中析出晶體，操作簡便。4與水合肼縮合製得腈中間體8，該步反應完全後，反應體系中加入水後，中間體8以固體形式析出，中間體8再經水解得酸中間體5。中間體5與預先製備的1-環丙甲醯基哌嗪（9）縮合製得終產物Olaparib。由中間體5製備Olaparib過程由原來3步反應，精簡為商業化工藝1步反應。

與化合物發現路線相比，現有工藝路線縮短了反應步驟，避免了不穩定試劑使用，減少了反應中溶劑種類，工藝操作也較為簡便。

總結，經過工藝優化，PARP抑製劑Olaparib原料葯的商業化生產工藝獲得確定，並已實際應用於藥物生產。當然，工藝開發永無止境，我們也期待更為精彩的工藝出現。

參考資料：

(1)https://www.astrazeneca.com;

(2) KA Menear, C Adcock, R Boulter,et al.4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly (ADP-ribose)polymerase-1.J. Med. Chem.2008, 51,6581–6591;

(3)CN1788000B;

(5) DL Hughes.PatentReview of Manufacturing Routes to Recently Approved PARP Inhibitors: Olaparib,Rucaparib, and Niraparib.Org. Process Res.Dev.2017.

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