綜合分析DNA甲基化動態變化識別年齡相關的癌症標記

摘要

DNA甲基化作為最廣泛研究的表觀遺傳修飾之一，對人類性狀和癌症具有重要影響。 DNA甲基化的動態變化已報道和惡性腫瘤以及老化有關;然而，這些機制仍然知之甚少。通過基於甲基化水平與蛋白質相互作用的相關性構建年齡、癌症相關加權網路（ACWN），可以發現與年齡相關的DNA甲基化變化與癌症的發生密切相關。從ACWN開採的102個模塊基因的額外分析揭露了兩種動態變化模式。與正常對照（HH模式）相比，一種模式的甲基化水平隨著衰老而增加，並且在癌症患者中更多。另一種模式甲基化水平隨著衰老而下降，與正常對照相比癌症患者較少。基因表達水平與基因表達水平相關，結核基因的表達水平，根據DNA甲基化的負調控過濾出25個基因。這些基因被認為是在致癌過程中受年齡影響的潛在癌症風險標誌物。我們的研究結果將有助於進一步研究老化後遺症對疾病的影響，並將有助於制定定製的癌症預防策略。

1數據來源

數據集來自GEO（GSE41037），包含394個樣本和來自TCGA7種癌症的數據。其中甲基化相關的數據來自於27K晶元。

1基因組範圍識別年齡相關的差異甲基化的基因

我們共識別出4277個年齡相關的基因，並在和GenAge資料庫的比較中找到了86個已知與年齡相關的基因例如WRN, XRCC5, p16等。根據皮爾森相關對樣本進行層次聚類，從下圖中可以發現年齡為50時可以分成兩類，這與UNESCO發表的公告是一致的。

1與年齡和癌症相關的加權網路的構建

癌症相關的差異甲基化基因使用QDMR進行篩選，用皮爾森相關係數作為權重，構建了與年齡和癌症相關的加權網路（ACWN）。

並將隨機1000次的網路和實際觀測的相比較，可以發現年齡相關基因和致癌基因之間的DNA甲基化變化不是隨機和獨立事件。

通過對網路中aDMG（年齡相關基因）中與癌症相關和非相關基因拓撲屬性比較發現，與癌症相關的aDMG更可能出現在網路的中心部分。

1在ACWN中挖掘與年齡和癌症相關的模塊

我們使用Cluster ONE演算法獲得了31個模塊，其中包含了238個基因，這些基因大多數都處於網路中關鍵的位置。下圖展示了基因功能富集分析的結果，每個節點代表了一個GO注釋中一個term，節點大小代表了基因的數量。

其中aDMG中與癌症相關基因共有102個。

從層次聚類的圖中可以看出這102個基因在癌症中甲基化和基因表達的變化趨勢，同時根據基因表達和甲基化的負調控關係篩選出28個基因作為cancer marker。

並且以KIRC數據為例，很好的驗證了識別出的癌症標記。

參考文獻：

Wang,Y., et al.,The identification ofage-associated cancer markers by an integrative analysis of dynamic DNAmethylation changes.Sci Rep, 2016.6:p. 22722.

編輯：cepi-2

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