AURA研究：奧希替尼一線治療EGFR陽性非小細胞肺癌

奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）是非小細胞肺癌中EGFR突變的第三代靶向藥物，目前的理念是第一代靶向藥物吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）耐葯之後，如果患者存在EGFR基因的T790M突變，則再使用泰瑞沙。

這裡有幾個問題一直在被探討。

患者使用第一代EGFR靶向藥物，如果是耐葯之後，檢測出T790M突變，再使用奧希替尼，總的獲益時間是否會比直接使用第三代靶向藥物要長?

如果使用第一代靶向藥物，間隔使用化療，是否可以重新使用第一代靶向藥物,也就是Rechallenge?這樣和癌細胞打起了太極拳，可以最大的延長患者獲益時間。也給最後使用第三代奧希替尼盡量爭取時間。

如果患者使用第一代EGFR靶向藥物，耐葯後如果不是T790M突變導致的耐葯，對於這種情況，是否沒有直接使用第三代靶向藥物奧希替尼獲益更好？

上面這些問題暫時不是很好回答，這需要一定的大樣本臨床試驗才能逐漸探索清楚，我今天給大家來分享一篇最近幾天發布的文章，也就是第三代EGFR的靶向藥物奧希替尼直接用到肺腺癌患者中（AURA研究），我們來看一下這裡的數據。

60名未治療過的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者，可以存在腦轉移，但排除了間質性肺炎患者，且患者之前沒有經過其他的藥物治療。這些入組的患者被分為兩組（每組30名患者），一組患者每天接受80mg計量的奧希替尼，另一組患者每天接受160mg計量的奧希替尼，其中160mg組有18個患者降低計量至80mg（佔比60%），這部分患者是跨計量組。今天和大家一起來分析一下這方面的數據。

治療客觀緩解率（ORR，指腫瘤縮小達到一定量並且保持一定時間的病人比例，包含完全緩解和部分緩解）：80mg計量組的ORR為67%，160mg計量組的ORR是87%。跨計量的ORR則為77%。即計量高則可能有更高的治療客觀緩解率。

如上圖所示，反應持續時間（DOR）這個維度（指病情緩解到病情進展的這段時間長度），80mg奧希替尼計量的反應持續時間是19.3個月，而160mg計量的反應持續時間是16.7個月。

平均無進展生存期（PFS，指從隨機分組開始到第一次腫瘤進展或死亡時間）：80mg計量組的PFS為22.1個月，160mg計量組的PFS為19.3個月。如果是跨計量，則PFS為20.5個月。如是按照EGFR基因的突變類型來分，則19缺失突變的PFS為23.4個月，而L858R突變的PFS為22.1個月，其他突變類型的PFS則為8.3個月。

38個患者在病情進展後抽血液樣本做基因檢測，檢測技術為二代基因測序（NGS），50%沒有檢測到腫瘤相關的基因突變（ctDNA結果為陰性）。19個患者中的9個檢測出了可能的耐葯機制，一名患者是MET基因擴增，一名患者是EGFR基因擴增合併KRAS基因突變，MEK1、KRAS和PIK3CA突變導致耐葯的患者各有一名，出現EGFR基因C797S突變的有兩名患者，1名患者出現JAK2突變，還有一名患者的耐葯原因是HER2基因的20外顯子插入。沒有患者檢測到存在EGFR的T790M。也就是一線使用奧希替尼可以很好地對T790M突變導致的耐葯進行壓制。但從中也可以看出奧希替尼耐葯後的原因之複雜。

因此我建議第三代EGFR靶向藥物耐葯後，一定要做全面的基因檢測，因為這裡面的機制和原因很複雜，而且每一種耐葯的原因比例也很低，不建議盲猜。尤其是晚期腫瘤進展的速度會很快，而我們的治療其實是與癌細胞在賽跑。

現在我們來回顧下本文的三個問題，其實如上圖所示，是否未來就一線使用奧希替尼？這裡仍然沒有答案，尤其是必須認真面對本文開始的那三個問題的時候，患者怎樣治療才能最大化獲益，最終的答案也許是會根據患者的基因突變譜，已經治療過程的突變譜來抉擇。這裡，我們團隊也會保持最新研究數據的跟蹤，及時為各位病友彙報。

相比第一代EGFR的靶向藥物，一線使用第三代靶向藥物奧希替尼表現出較高的治療緩解率、延長的無進展生存期，這一結果很讓人振奮，而且治療進展的患者沒有存在T790M突變導致的耐葯問題。

通過上面這些數據可以看出，加大奧希替尼的使用計量沒有明顯的治療效果改善，也就是支持了每日80mg的標準計量是最佳的。所以也提醒了很多病友，其實如無必要或其他的能獲益的證據，無需加大奧希替尼的計量（AZD9291）。

參考文獻：

1、Ramalingam SS,et al.,Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol. 2017 Aug 25

2、A. Russo,et al., Third generation EGFR TKIs in EGFR-mutated NSCLC: Where are we now and where are we going,Critical Reviews in Oncology/Hematology 117 (2017) 38–47

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