周琪團隊建立單倍體體細胞遺傳篩選體系

本文轉載自「中科院動物研究所」

單倍體細胞在遺傳篩選和轉基因動物培育中具有重要的價值。前期研究獲得了哺乳動物的單倍體胚胎幹細胞，但是單倍體胚胎幹細胞在體外培養和分化過程中會發生自發二倍化，給建立單倍體體細胞遺傳篩選體系帶來挑戰。

中科院動物所周琪研究組通過活細胞觀察，證實單倍體胚胎幹細胞在分裂時發生有絲分裂滑移使細胞從中期直接進入間期，從而導致二倍化。用調控分裂中期關鍵靶點的小分子抑製劑進行篩選，發現CDK1和ROCK通路是調控單倍體胚胎幹細胞二倍化的關鍵通路。通過添加ROCK抑製劑能將單倍體胚胎幹細胞分化為三個胚層的單倍體體細胞，包括神經幹細胞（可進一步分化為成熟神經元和星形膠質細胞）、心肌細胞和胰島細胞。利用PiggyBac轉座子系統構建的單倍體神經細胞突變庫，可用於神經毒素Mn2+的抗性基因篩選，並證實Park2在神經細胞抵抗Mn2+神經毒性過程中有重要作用。

模式圖：單倍體體細胞的獲得及基因篩選

上述工作揭示了單倍體二倍化的發生過程，發現了CDK1與ROCK通路是調控二倍化進程的關鍵通路。在此基礎上，獲得了小鼠三胚層來源的單倍體體細胞，並展示了單倍體體細胞在遺傳篩選中的重要價值。相關論文「Generation of mouse haploid somatic cells by small molecules for genome-wide genetic screening」於2017年8月29日在線發表於Cell Reports。研究組的何正泉、夏寶龍、王昱凱為該論文的共同第一作者，周琪研究員為通訊作者。該項研究得到科技部國家重點基礎研究發展計劃、國家自然科學基金和中國科學院「幹細胞與再生醫學研究」先導專項等項目的支持。

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