塵埃落定韓春雨？Nature Biotechnology 撤稿 NgAgo！

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北京時間8月3日，在經歷過長達一年多的紛爭和等待之後，Nature Biotechnology應韓春雨等作者的要求，撤稿其發表於2016年5月的NgAgo論文。

從一鳴驚人到一波三折再到一聲嘆息，這一年多，中國學術界和韓春雨走過來了什麼樣的歷程？「身心疲憊」？NgAgo的爭議，是否又就此塵埃落定？ 請看知社對這一里程碑事件的回顧，和業內人士特約獨家點評。

首先，我們來回顧一下NgAgo事件的主要發展過程與關鍵時間節點。

2014年2月，荷蘭科學家John van der Oost在Nature雜誌發表論文，報道TtAgo可以在高溫條件下體外切割DNA。韓春雨受到啟發，開始利用Argonaut進行基因編輯，並在2014年5月中旬取得關鍵突破。

2015年6月3日，韓春雨向Nature Biotechnology投稿。12月21日，浙江大學沈嘯和韓春雨提交「以Argonaute核酸酶為核心的基因編輯技術」的專利保護申請。2016年3月21日，Nature Biotechnology接收韓春雨的投稿，並在5月2日在線發表其題為DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute論文。

2016年5月8日，多家知名微信公眾號以一鳴驚人為題，先後報道韓春雨在極端艱苦與簡陋的條件下，做出世界級的科技成果，韓春雨首次進入大眾視野，引發熱議，並受到許多媒體熱捧。對於許多處於中國學術體制邊緣地帶的本土青年學者，韓春雨的成功具有極大的勵志效應，讓很多人看到自己的希望。

2016年5月27日，首個聲稱未能重複韓春雨實驗的帖子在未名空間BBS出現，據稱來自中科院上海分院。其後此類質疑在不同平台不斷湧現。2016年7月2日，知名學術打假人方舟子發表《河北科技大學韓春雨「諾貝爾獎級」實驗的重複性問題》，對其進行公開質疑，NgAgo基因編輯技術的爭議開始進入大眾視野。

2016年7月13日，韓春雨當選為河北省科協副主席，並在當月被河北科大推薦為「長江學者獎勵計劃」候選人。8月18日，韓春雨獲評「美麗河北·最美教師」榮譽稱號。8月31日，河北省發改委批複同意投資2.24億建設河北科大基因編輯研究中心。9月30日，河北科技大學推薦韓春雨做為「萬人計劃」「中青年科技創新領軍人才」。同時，基金委網站顯示，韓春雨獲批題為「NgAgo-gDNA基因編輯技術的完善與應用探究」的100萬科學基金，自2017年1月開始，為期兩年。

2016年7月21日，中科院神經所研究員仇子龍發表聲明，稱能在基因組水平看到NgAgo引起的基因編輯，並呼籲韓春雨儘快發布NgAgo 2.0版和Smart版。這是韓春雨之外迄今唯一實名宣布加入NgAgo和ssDNA後可以看到基因編輯的研究組。

2016年7月29日，澳大利亞科學家Gaetan Burgio發表長文，表示不能重複韓春雨論文圖4的結果；國際轉基因技術協會則給會員群發郵件，告誡大家「NgAgo無法在哺乳動物細胞中進行基因編輯。。。不要再浪費時間、金錢、人力和課題。」 這一新的發展隨後被國內多家知名微信公眾號與媒體報道，NgAgo爭議國際化、大眾化、白熱化。

2016年8月2日，Nature Biotechnology首次對爭議表態，「已有若干研究者聯繫本刊，表示無法重複這項研究。本刊將按照既定流程來調查此事。」8月8日，Nature雜誌則爭議做了專題新聞報道，稱有不願透露姓名的科學家向Nature記者證實實驗的可重複性。河北科技大學則表示，在一個月之內韓春雨將採取適當形式公開驗證，屆時將有權威第三方作證。8月9日，韓春雨應Addgene要求，發布新版的protocol（實驗流程）

2016年9月9日，方舟子向國家自然科學基金委舉報韓春雨，並建議北京大學饒毅、清華大學魯白、和北京生命科學研究所邵峰等知名生物學家參與調查。9月11日，澎湃新聞發布化名文章，呼籲河北科大啟動對韓春雨學術誠信的調查。

2016年10月1日，《科技日報》頭版刊發《韓春雨就「重複實驗失敗」答科技日報記者問》。在接受採訪的時候，韓春雨拒絕自證清白。同天晚些時候，12位學者實名發聲，公開表示他們所在的實驗室未「重複」出韓春雨的實驗。記者隨後致電韓春雨，韓春雨表示 「我不做任何評價」，「過上一兩周左右，我們這邊還會有回應。」

2016年10月14日，河北科技大學向媒體提供一份題為《關於輿論質疑韓春雨成果情況的回應》的書面材料，表示學校對此事一直給予積極關注。目前已經校外獨立機構運用韓春雨團隊的NgAgo技術實現了基因編輯，該機構與韓春雨團隊的合作正在洽談中。學校還指出，就科學研究的一般規律而言，一項新的科學發現往往需要一個較長的驗證周期，尤其是在成果的初創階段。並懇請社會各界提供和諧寬鬆的輿論環境和文化氛圍，給予他們多一點支持、多一點時間、多一點耐心，這樣才更有利於科技進步和科技工作者成長。

2016年11月11日，南通大學劉東課題組和復旦大學王永明教授在Cell Research以Letter to Editor的形式發表了自2016年5月2日文章以來的第二篇NgAgo原創論文「NgAgo-based fabp11a gene knockdown causes eye developmental defects in zebrafish」。該研究沒有發現NgAgo能夠進行基因編輯，但可以把基因敲低。文章沒有支持或者反駁韓教授的結果。

2016年11月15日，由高教出版社、北京生命科學研究院、和中國生物物理學會聯合主辦、高教出版社和Springer共同出版的開放獲取期刊Protein & Cell在線刊登一篇國內外20名生物學家聯合撰寫的學術評論，題為Questions about NgAgo，首次在學術期刊上，嚴肅正式地提出NgAgo基因編輯技術的不可重複性。同時呼籲韓春雨團隊澄清疑問。

2016年11月19日，Nature Biotechnology發表線上聲明，表達了以下四點：(1) NBT刊登經同行評議的美國、德國、韓國9家單位聯合評論文章「Failure to detect DNA-guided genome editing using Natronobacterium gregoryi Argonaute」，即無法實現NgAgo基因編輯功能；（2）對韓春雨論文表達編輯關切，即Editorial Expression of Concern；（3）設定2017年1月期限，限作者予以澄清說明，「provide them with the opportunity to do that by January 2017」； (4) 韓春雨與沈嘯同意Editorial Expression of Concern，但另外三位作者反對！

2017年1月9日，國家知識產權局1月9日發布「視為撤回通知書」，顯示河北科技大學生物科學與工程學院生命科學系副教授韓春雨與浙江大學基礎醫學院研究員沈嘯作為發明人的「以Argonaute核酸酶為核心的基因編輯技術」專利申請被撤回。這一行為，一度被廣泛解讀為專利申請人對技術可重複性信心不足的表現。然而在1月12日，韓春雨團隊發表聲明，表示從知識產權保護策略的角度，他們選擇採取國際專利向中國遞交的方式來保護中國國內專利。

2017年1月19日，河北科技大學發布消息，作為全球工業酶製劑和微生物製劑主導企業的丹麥諾維信公司，與河北科技大學基因編輯技術研究中心在NgAgo-gDNA基因編輯技術工具的合作研發和產業化應用方面已經簽署了合作協議，在已達成合作條件的前提下共享各自的NgAgo技術成果，並在未來共同致力於該技術的進一步改進和完善。該公司表示，他們已經測試了該項技術，看到了其可能有用的一些跡象，並且已經向河北科技大學支付了一筆預付款。

同一時間，Nature Biotechnology沒有如約在1月底發布結論性結果，他們在聲明中指出，目前已經獲得了NgAgo系統可重複性相關的新數據，但在做出結論之前還需要進一步分析的發布。韓春雨隨後證實，新數據由他們團隊提供。

2017年5月9日，Nature Biotechnology在線發布「編輯部關切」(Addendum: Editorial Expression of Concern)，表明期刊編輯注意到了讀者們對韓春雨2016年5月2日在線發表的有關NgAgo論文重複性的擔憂。此前NBT雜誌也發布了由韓國首爾基礎研究所、弗萊堡大學、美國Mayo醫學中心三個課題組題為「Failure to detect DNA-guided genome editing using Natronobacterium gregoryi Argonaute」的文章，試圖重複韓春雨論文中的Figure 4，然後並沒有檢測到NgAgo介導的DNA切割。同樣不能重複該結果的報道也體現在中國科學家此前聯名在Protein Cell雜誌上發表的相關文章。BT編輯部已經與韓春雨等作者進行聯繫，並表示韓春雨他們還在調查這一系列缺少重複性的原因。相關作者已經知曉這份聲明，調查還在繼續中，韓春雨和沈嘯也同意了NBT編輯部的這一關切與聲明。但是論文的其他幾位作者高峰、Jiang Feng和Yongqiang Wu覺得這個時候發布關切不合適。編輯部最後表示，一旦完成相關調查，將會公布這些結果。

2017年5月20日，中央電視台CCTV-13頻道《新聞調查》欄目播出了以「副教授韓春雨」為題的深度調查節目。其中回顧了NgAgo基因編輯事件的來龍去脈，並播出了韓春雨在2016年12月27日接受央視採訪的內容。當時的韓春雨也對一系列質疑做出回應，認為其他實驗室無法重複實驗的原因可能是大規模細胞污染。而以北京大學生命科學院魏文勝教授為代表的很多國內學者不能接受這樣的解釋，並將事件上升到了影響中國學術界聲譽的層面，認為官方對此事的態度和處理不夠明確有效。

8月3日，NBT發表撤稿社論，應該讓數據說話，Time for the data to speak：

In this issue,Chunyu Han and colleagues retract a paperpublished in May 2016 claiming that an Argonaute protein (NgAgo) from the archaea Natronobacterium gregoryi can be guided by short 5′ phosphorylated single-stranded DNAs to generate double-strand breaks and edit the human genome (Nat. Biotechnol. 34, 768–773, 2016)

社論同時指出，韓春雨最新數據不足以反駁其他學者的發現：

Now, more than a year after the publication of the original report, we have learned that the independent groups that reported initial success in reproducing the results have not been able to bolster their preliminary data to a publishable level. Similarly, after seeking feedback from expert reviewers,we have concluded that the latest data from Han and his colleagues are insufficient to counter the substantial body of evidence that contradicts their initial findings. We are now convinced that the decision of Han and colleagues to retract the paper is the best course of action to support the integrity of the published record.

針對勢必引發廣泛關注的NgAgo撤稿，一位因事件敏感而不願透露姓名的業內人士連線知社，就撤稿的後續發展，談了幾點看法。該人士稱，NgAgo雖然已經撤稿，但還有諸多問題需要澄清，有待進一步觀察：

NgAgo的不可重複，是原始實驗失誤、偶然性假象、還是學術不端，Nature Biotechnology未做涉及。事件的定性，無論對於韓春雨本人，還是對於中國學術界，都非常重要，需要有關部門進一步的調查結論；

專利與知識產權問題，在撤稿之後，何去何從？ 這既包括正在申請流程中的NgAgo國際專利，也涉及丹麥諾維信公司與河北科技大學和韓春雨就NgAgo基因編輯技術的合作； 撤稿後，合作是否會終止？已經支付河北科大的合作款項，會如何處理？

投資2.24億建設的河北科大基因編輯研究中心，在撤稿之後，面臨什麼樣的前景，政府會持續投入，還是關門大吉？ 如果持續投入，會有什麼樣的預期產出？如果關門大吉，則其立項過程是否需要重新審議？ 亦或是中國式不了了之？

最後，大家都比較關心的，是韓春雨是否會面臨進一步的處理？五部委近日嚴厲處分了捲入《腫瘤生物學》撤稿107篇論文的相關作者。但107篇撤稿事件性質相對單純，而NgAgo則在一定程度上模糊並存在爭議。有關部門會有什麼樣的處置措施，相信大家都拭目以待。

截至發稿，NgAgo這篇文章在Website of Science 已經被引53次，位列Highly Cited Paper。Google Scholar更顯示其被引116次。對於這篇成敗蕭何的熱文，事件主角韓春雨老師在我們聯絡後，不願多說，僅表達「身心疲憊」、「我一直在做實驗」、和「並非假象」 三點意見。

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