不可思議！II型糖尿病或起源於特殊蛋白的堆積，可以像朊病毒一樣傳播｜科學大發現

今天，《科學》雜誌官網上刊登了一則新聞：糖尿病可以像瘋牛病一樣傳播嗎？[1]啥？瘋牛病？這是說糖尿病是一種「傳染病」？也太嚇人了吧！

奇點糕再定睛一看，科學家們的意思好像不是如此「淺薄」，這個研究是由德克薩斯大學健康科學中心McGovern醫學院的Claudio Soto教授團隊完成的，發表在《Journal of Experimental Medicine》雜誌上[2]。

Claudio Soto教授

過去的研究發現，超過90%的II型糖尿病患者胰島內都有一種錯誤摺疊的蛋白積聚，這種蛋白被命名為「胰島澱粉樣多肽（IAPP）」[3]。之後的多個研究表明，IAPP基因的突變以及IAPP的錯誤摺疊和積聚與胰島β細胞數量和功能的喪失、高血糖還有糖尿病發病風險增加有關[4,5,6]，但是其中的因果關係一直沒有被確定。

而這次，Soto教授發現，IAPP像一粒「種子」一樣，當它從II型糖尿病小鼠中轉移入其他小鼠體內後，會「生根發芽」，最終使其他小鼠也患上II型糖尿病！Soto教授認為，這與引發瘋牛病的朊病毒有著異曲同工之處，當牛吃了被感染的肉或骨髓製成的飼料或是人吃了被感染的牛肉後，朊病毒就會被「傳遞」，潛伏在體內增殖，感染牛或是人[1]。

所以說，這個研究並不是提醒我們II型糖尿病一定會以食物攝入或是血液傳播的方式傳播，而是意味著，IAPP可能作為糖尿病的「源頭」，在細胞與細胞、胰島與胰島之間傳播，導致疾病的發生和發展。這是一個新的致病途徑，也可能會為II型糖尿病的研究打開一個全新的領域。

胰島立體結構

在研究中，研究人員首先將人的IAPP基因轉入小鼠體內，讓小鼠可以過表達人的IAPP（hIAPP）。研究人員觀察到IAPP的積累一開始很少，而且只在細胞內，但後來積累越來越多，也漸漸發展到了細胞外。到了12月齡的時候，這些小鼠出現了胰島病理變化和一系列的糖尿病癥狀：大量澱粉樣物質的積聚、嚴重的高血糖和胰島素分泌的減少。

研究人員將這些糖尿病小鼠的胰島分離出來，接下來他們找了3周齡的轉入了hIAPP基因的小鼠，這些年輕小鼠並不存在IAPP的積聚，研究人員同樣分離了它們的胰島，將其與1%或是0.1%的糖尿病小鼠的胰島提取物共同培養7天。7天後，研究人員發現這些小鼠都出現了IAPP的積聚，而沒有加入任何提取物或是加入了普通小鼠胰島提取物的則沒有出現積聚。

由上至下依次為0.1%的糖尿病小鼠胰島提取物、1%的糖尿病小鼠胰島提取物、不添加任何物質以及1%的普通小鼠胰島提取物。DAPI染色觀察到的為細胞，Thioflavin染色的熒光部分為IPPA積聚

為了更好的模擬人類的情況，研究人員從非II型糖尿病患者的屍體中獲取了他們的胰島，這些人的IAPP表達量正常，沒有錯誤摺疊和積聚，當它們與糖尿病小鼠的胰島提取物共培養後也出現了IAPP的積聚！而如果用特異性IAPP抗體處理糖尿病小鼠的胰島，使IAPP被免疫耗竭後，再進行共同培養就不會出現積聚現象。

有了這些體外實驗「打底」，研究人員接下來進行了小鼠的體內實驗，希望能驗證小鼠確實會出現符合II型糖尿病的相關癥狀。他們給3周齡的hIAPP轉基因小鼠腹腔注射了100 μl，10%的糖尿病小鼠胰島提取物，分別在第5、8、10和20周齡時觀察它們IAPP積聚的情況。

結果顯示，從第8周齡開始，小鼠胰島內有了極少量的IAPP，隨著時間推移逐漸增加，到了第20周齡時，胰島內的IAPP已經是廣泛存在，呈現典型的II性糖尿病發病的堆積狀態。與注射普通小鼠胰島提取物相比，糖尿病小鼠的胰島提取物極大地加速了IAPP的積聚。

從左至右為第5、8、10和20周齡時注射糖尿病小鼠胰島提取物（Tg/Tg）和注射普通小鼠胰島提取物（Tg/WT）IAPP積聚（綠色熒光）的對比

那麼小鼠們的「外在表現」又如何呢？研究人員觀察到，在第8周開始出現IAPP積聚後，小鼠的空腹血糖水平就開始了「超標之路」，第20周時最高的更是超過了350mg/dl（空腹血糖超過126 mg/dl就可以判斷為糖尿病了）。這些小鼠中超過70%都患上了高血糖症（血糖水平＞250mg/dl）。

在糖耐量試驗中，小鼠接受了1g/kg體重劑量的葡萄糖注射。不出意外的，這些小鼠表現也很糟糕，它們的血糖飆升到了未注射時的2.5倍，而在2個小時的時間內也未能恢復到原來的水平，這表明它們的胰島素分泌確實受到了影響。

A：注射糖尿病小鼠胰島提取物（黑）、注射普通小鼠胰島提取物（白）和普通小鼠（灰）隨時間（周）空腹血糖的變化

B：注射糖尿病小鼠胰島提取物（紅）、注射普通小鼠胰島提取物（黑）隨時間（周）出現高血糖症小鼠的比例

接下來，研究人員還對小鼠的胰島進行了形態學檢查。它們發現小鼠的胰島形態發生了改變，由於β細胞的大量死亡，α和δ細胞大量增加。與注射了普通小鼠胰島提取物的轉基因小鼠相比，β細胞在胰島中佔據的面積減少了至少60%，與普通小鼠相比更是超過75%！

這些實驗結果提示我們，在有合適的「土壤」條件下，播種一顆IAPP的「種子」，它就會逐漸長大、擴散，最終導致β細胞的喪失和一系列糖尿病癥狀的出現。

雖然已經觀察到了這些讓人感到震驚的結果，但是研究人員還是認為不夠「嚴謹」，因為給小鼠注射的胰島提取物中還含有除了IAPP外的其他組分，萬一它們也會對小鼠的胰島造成影響呢？於是研究人員使用合成的純IAPP再次進行了體外和體內實驗。

幾乎沒有什麼懸念，他們得到了和前面兩組實驗相似的結果。而且研究人員還使用從阿爾茨海默氏病患者大腦中取得的Tau蛋白和細菌來源的澱粉樣蛋白microcin進行了實驗，與IAPP相比，這兩種蛋白都不會讓小鼠發展為糖尿病。並且，通過排查，除了胰臟，小鼠的心、肝、腎和骨骼肌中都不會有IAPP的積聚，這說明，IAPP對胰島的傷害是具有「特異性」的。

小鼠器官切片染色中可以看到只有胰臟（最左）中有IAPP的積聚，肝、腎、骨骼肌和心臟中都不存在

研究人員表示，他們的研究提供了IAPP錯誤摺疊並積聚在II型糖尿病中的重要作用，因為在沒有其他影響因素，如高脂飲食、肥胖或胰島素信號傳導中斷的情況下，它的存在足以誘導糖尿病的發生[7]。

此外，他們認為這個研究成果的重要性不僅僅局限於了解疾病的起源和進程，還為防止疾病的發展和治療提供了新的靶點，例如防止IAPP積聚或是清除IAPP積聚物的藥物可能會阻止所在胰島的損傷，也防止積聚物擴散到其它胰島，幫助控制、穩定患者的病情。

Soto教授透露，下一步他們想要研究糖尿病是否可以通過已知的朊病毒傳播方式，如輸血或是器官移植來傳播[1]，儘管在器官移植後發生糖尿病[8]已經有過一些報道了，但是是否是通過IAPP卻是完全未知的。而且他表示，如果資金支持允許的話，他們還希望能繼續進行非人類的靈長類動物實驗，這對於將這一原理投射到人體內會起到重要的作用。

參考資料：

[1] http://www.sciencemag.org/news/2017/08/could-diabetes-spread-mad-cow-disease

[2] Inductionof IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by aprion-like mechanism. Journal of Experimental Medicine, 2017, DOI: 10.1084/jem.20161134

[3] Westermark, P. 1972. Quantitative studies on amyloid in the islets of Langerhans. Ups. J. Med. Sci. 77:91–94.

[4] Novials, A., I. Rojas, R. Casamitjana, E.F. Usac, and R. Gomis. 2001. A novel mutation in islet amyloid polypeptide (IAPP) gene promoter is associated with type II diabetes mellitus. Diabetologia. 44:1064–1065.

[5] Janson, J., W.C. Soeller, P.C. Roche, R.T. Nelson, A.J. Torchia, D.K. Kreutter, and P.C. Butler. 1996. Spontaneous diabetes mellitus in transgenic mice expressing human islet amyloid polypeptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7283–7288.

[6] Clark, A., C.A. Wells, I.D. Buley, J.K. Cruickshank, R.I. Vanhegan, D.R. Matthews, G.J. Cooper, R.R. Holman, and R.C. Turner. 1988. Islet amyloid, increased A-cells, reduced B-cells and exocrine fibrosis: quantitative changes in the pancreas in type 2 diabetes. Diabetes Res. 9:151–159.

[7] http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/transmission-of-diabetes-prion-like-aggregates-triggers-disease-symptoms/81254744

[8] Marchetti P. New-onset diabetes after transplantation[J]. The Journal of heart and lung transplantation, 2004, 23(5): S194-S201.

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