Nature：精準醫療需更精！轉移癌突變多於原發腫瘤

8月2日在線發表在Nature上的一項新研究發現，平均來說轉移癌的遺傳突變比早期腫瘤要多。

這意味著：要使精準醫療成為癌症治療中的一個現實，你需要一種實時、全面的方法，將轉移性腫瘤和序列置於比大多數商業測試更詳細的水平上。

美國密歇根大學綜合癌症研究中心的研究人員對500例轉移癌患者的DNA和RNA進行了測序，這是研究晚期癌症遺傳和分子景觀的最廣泛和最全面的努力之一。

有三件事使這種分析獨具特色：

˙ 研究人員對大多數病人進行了新鮮活檢，從轉移瘤中提取樣本，而不是原發腫瘤。

˙ 他們對DNA和RNA都進行了測序。

˙ 他們將癌組織與病人的正常DNA進行了比較。

通訊作者，密歇根轉化病理學中心主任Arul Chinnaiyan醫生說：「這是一種比大多數商業上可用的臨床測序程序更全面的方法。我們的研究結果表明，這個更詳細的方法有幾個層次上的價值。」

這些數據反映了密歇根腫瘤測序計劃中500位實體腫瘤患者的情況。這項研究始於2010，對轉移癌和正常組織的DNA和RNA進行測序，以確定對治療有幫助的改變。該計劃包括一個精準醫療腫瘤委員會，專家們會討論每一個病例。Mi-ONCOSEQ是第一個為癌症患者提供的全面臨床測序項目。

在Nature發表的這篇文章中涉及的病人跨越了30多種癌症，在22個不同器官有轉移。它只包括實體腫瘤的成年人，雖然Mi-ONCOSEQ也提供給血液癌症患者和兒童。

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對轉移進行活檢，而不是存檔的腫瘤

研究人員發現，轉移癌相比原發癌突變數量和類型顯著增加。他們發現幾乎每一種轉移癌都有更多的突變。這可能反映了轉移性癌症更具攻擊性：它們有更多的時間來發展額外的突變，而旨在殺死癌症的治療會導致更多的突變。

Chinnaiyan說:「我們的研究結果強調對轉移腫瘤獲得新鮮活檢的重要性，腫瘤在治療下進化成轉移的一部分。我們需要對轉移性腫瘤進行活檢，然後建議治療，而不是使用原發腫瘤的存檔組織。」

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RNA測序揭示更多的靶

另一個關鍵部分是即對DNA也對RNA進行測序。這種更廣泛的方法揭示了許多在腫瘤微環境中發揮作用的分子因素，這些分子因素促進並允許癌症繼續生長、擴散或逃避治療。

一般來說，大多數臨床測序工作只專註於DNA測序。雖然DNA測序能夠揭示轉移癌的基因改變，研究人員發現RNA測序揭示了導致癌症的基因，或關閉基因就能阻止癌症的潛在機制。他們的發現有助於確定治療的潛在目標。

此外，通過研究RNA，研究人員可以檢測腫瘤微環境中的免疫細胞，這可以為免疫治療只對某些患者起作用提供線索。

Chinnaiyan說：「理解免疫微環境（浸潤腫瘤的細胞類型）及其表達是重要的。它給了我們一張關於免疫表型的圖。我們的假設是，我們可以用這個來幫助確定誰更容易對免疫治療起反應。」

另一個關鍵的發現是轉移性腫瘤表現為兩個相互排斥的特徵之一。一種是高度增殖的，這意味著它成倍地增加。在另一個版本中，細胞失去了分化，稱為上皮間質轉化。

Chinnaiyan說：「不是所有的轉移都是一樣的。不同的途徑促使他們變得非常不同。這種相互排斥的方面是一個驚人的發現，可以指導我們開發新的治療方法。」

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遺傳突變的發現

另一個引人注目的發現是，12%的轉移性癌症患者有遺傳性突變。這大約是在所有癌症患者中可能預期的四倍。這些突變是通過比較腫瘤DNA與正常DNA來鑒定的。

大約四分之三的這些突變與DNA修復的過程有關，有一些已經在現有的治療方法中被設計成靶標。

Chinnaiyan說：「在轉移癌中，遺傳突變的比例很高。一旦這些突變基因被鑒定，在患者家庭中別人也可能攜帶該基因，使其在癌症的風險更高。」

如果適當的話，家庭成員可以尋求遺傳諮詢或額外的篩查。患者在Mi-ONCOSEQ接受的遺傳諮詢中，遺傳變異的案例也延伸到他們的家庭。

研究人員目前正在分析這個初始組的患者預後。今年早些時候在美國臨床腫瘤學會年會上提出的初步數據顯示，四分之三的腫瘤患者有一個「可操作的突變」，這意味著治療有針對性。到現在為止Mi-ONCOSEQ共有近2300例患者包含其中。

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參考資料：1）Integrative clinical genomics of metastatic cancer

2）Comprehensive sequencing program shows promise of precision medicine for advanced cancer

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