首個肺腺癌致病機理被發現了

吸煙是導致肺癌的罪魁禍首？為什麼有些人不抽煙也得了肺癌？據統計，有將近一半的肺腺癌（lung adenocarcinomas）患者的致癌原因尚無定論。這一嚴酷事實令肺癌選擇性靶向治療苦難重重。這些腫瘤雖然存在許多異樣，但沒有顯著的致癌作用，其中也包括 BRAF 失活突變。

西班牙國家癌症研究中心（CNIO）的研究人員證明，在對應人類 BRAF(D594A) 突變的小鼠模型中，內源性 Braf (D631A) 激酶失活同工型的表達能在體內觸發肺腺癌，表明 BRAF 失活突變是肺癌發生的一個起始事件。

這篇最新發表在《Nature》雜誌的文章指出，MAPK 通路的信號強度不僅是腫瘤發展的關鍵因素，也是決定癌症發起細胞本質和最終腫瘤表型的關鍵因素。

RAS-MAPK 信號級聯圍繞中心節點，將膜受體信號轉導入細胞核。大多數人類癌症的這條信號途徑異常活躍。很多證據表明 RAS-MAPK 信號轉導會導致細胞毒性，可能是癌症早期階段癌症進程的天然屏障。這些發現證明，根據 RAS-MAPK 活性定義的閾值對穩態和惡性轉化來說雖然必須，但缺乏明顯的遺傳證據。

最近，對不同人類癌症進行突變分析後發現，在 BRAF（RAS-MAP 激酶通路的一個組成部分，胰腺癌熱點）中，導致失活突變的那些突變是 V600E 激活替換（黑色素瘤等其他腫瘤的主要致瘤形式）的主導原因。

利用公共資料庫，研究人員在一個 KRAS - 驅動的人類肺腫瘤子集中確定了失活 BRAF 突變。隨後，研究人員在小鼠模型中複製了這些觀察結果，證實致癌 Kras 和無活性 Braf 的共表達能顯著促進肺腺癌發病。此外，對晚期腫瘤遺傳性誘導滅活 Braf 突變，這種組合也會加速腫瘤進展。令人吃驚的是，這項研究顯示，單獨的 Braf 失活突變也是引起肺腺癌出現的致癌事件。

這篇文章為激酶失活 Braf 突變誘導的肺腺癌提供了首個遺傳證據。BRAF 活動減退型肺腺癌患者可從相應的選擇性抑製劑治療中受益。

原文標題：A Braf kinase-inactive mutant induces lung adenocarcinoma

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