首批「美國製造」的基因編輯人類胚胎誕生，華大基因參與研究

美國在2017年初對基因編輯技術謹慎放開後，國內科學家就開始在該領域內邁出大步伐。當地時間8月2日，學術期刊《自然》（Nature）在線發表了美國俄勒岡州健康和科學大學的俄裔研究員舒赫拉特?米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）團隊及其合作者的一項研究成果。這是繼中國之後，一批「美國製造」的經過基因編輯的人類胚胎誕生。

舒赫拉特·米塔利波夫

這項研究由多個研究機構聯合完成。除米塔利波夫團隊外，還包括韓國基礎科學研究所國立首爾大學Jin-Soo Kim研究組、加州Salk生物醫學研究所Juan carlos izpisua Belmonte研究組以及中國華大基因的3名研究人員（華大基因研究院院長徐迅在列）。米塔利波夫曾在2007年完成全球首批克隆猴子胚胎，還在2013年，通過向剔除細胞核物質的卵細胞內植入皮膚細胞，成功培育出了人類胚胎幹細胞。

在這次的研究中，米塔利波夫團隊以修復攜帶MYBPC3（心肌肌球蛋白結合蛋白 C3）突變基因的人類胚胎細胞為目標。MYBPC3是人類發現的第二個肥厚型心肌病（HCM）致病基因，而40%的基因缺陷型肥厚型心肌病由此突變引起。肥厚型心肌病會引起心臟猝死和心力衰竭，平均每500人中就有1人可能患上該病。目前的治療手段大多只能緩解患者發病癥狀，並不能解決遺傳性因素。

研究認為，胚胎植入前遺傳學診斷能阻止基因缺陷型肥厚型心肌病二代遺傳。也就是說，在體外受精過程中，對具有遺傳風險患者的胚胎進行診斷之後，選擇沒有突變基因的胚胎植入宮腔。在沒有基因編輯技術介入的情況下，假設父母雙方只有一人發生雜合突變（如aa突變成Aa），那就意味著有50%的受精卵是正常且適合植入宮腔的，而另外50%受精卵就得被棄用。

研究者認為這種棄用是一種「浪費」，而基因修復可以挽救這些突變受精卵，從而增加適合植入宮腔的受精卵數量和顯著提高懷孕幾率。目前臨床數據顯示，MYBPC3突變幾乎都是雜合突變，米塔利波夫基於此選擇受精胚胎，其中精子的捐獻者均患有由基因突變引起的遺傳性疾病，卵母細胞的捐獻者均健康。

米塔利波夫團隊使用的基因編輯技術仍然是當下最熱的CRISPR/Cas9技術。不同於此前其他團隊的實驗結果，米塔利波夫團隊的這項研究證明，在他們的實驗過程中，CRISPR/Cas9能更高效地剔除突變基因，並且在一定程度上減少了此前在胚胎基因編輯中看到的脫靶問題和嵌合現象的產生。

脫靶問題指的是編輯非目標基因，而嵌合現象則是出現胚胎中的部分細胞遭「遺漏」，沒有被編輯的情況。這些現象構成了對人類胚胎進行基因編輯的安全性擔憂。

在以往的發表研究中，CRISPR/Cas9系統被注射進實施體外受精之後的原核期胚胎中，由此產生的最大問題是會產生一些嵌合體胚胎，得到的是混合有基因編輯修復過和沒有修復過的胚胎。而這次米塔利波夫團隊則是通過將CRISPR/Cas9注入減數分裂II期（metaphase II,MII）卵母細胞，並幾乎在同時使其受精。

實驗結果表明，在實驗組中的58個受試胚胎中，有42個胚胎沒有攜帶肥厚型心肌病致病基因突變，佔比74.2%。如前所述，如果不進行基因編輯處理，在50%精子正常的情況下，受精卵正常的概率是50%。也就說，這項研究通過基因編輯將產生完全正常的胚胎的比例從50%提高到了74.2%。而另外27.6%也就是16個胚胎引入了一些非預期的插入或缺失突變。

另外，通過將CRISPR/Cas9注入減數分裂II期（metaphase II,MII）卵母細胞並幾乎在同時使其受精這種方式，實驗組未出現嵌合體胚胎。相較之下，CRISPR/Cas9系統被注射進實施體外受精之後的原核期胚胎的實驗中，出現嵌合體胚胎的概率為27.8%。

此外，文章最後提到，未來還需要更多相關的研究去進一步解決對純合突變的致病基因進行基因編輯修正的問題。

米塔利波夫製造了美國本土第一批基因編輯人類胚胎的背後，是美國原本對基因編輯技術持有的保守態度開始出現謹慎性鬆綁。

2017年2月，美國國家科學院與美國國家醫學院下屬的人類基因編輯委員會發布了一份報告，表示在嚴格的監管和風險評估下，基因編輯技術應可用於對人類卵子、精子或胚胎的編輯，但僅限於雙方均患有嚴重遺傳疾病的父母，想要健康的孩子卻別無選擇時。

在美國，關於人類胚胎的相關研究因被涉及倫理問題，無法得到聯邦經費的資助。不少倫理學家和社會團體擔心，這會引向「設計嬰兒」，加劇社會不公平。上述報告就明確補充，現在，基因編輯技術不應該用於增強人類智能等非治療性目的，因為這樣做被認為是不公平的。此番米利塔波夫實驗中用到的胚胎也只存活數天時間，並不會著床培育。

值得一提的是，全球首例對人類胚胎基因的編輯修改由中國科學家完成。2015年，中山大學教授黃軍就在Protein & Cell發表論文，宣布利用CRISPR-Cas9技術對人三原核（3PN）受精卵中的HBB（β-globin gene，編碼紅細胞β-珠蛋白）進行了改造，這一突變的致病基因會導致嚴重遺傳病β-地中海貧血症。黃軍就也在當年被《自然》期刊評為十大年度科學人物。

黃軍就也第一時間對米利塔波夫團隊的研究成果作出了點評，他表示，2015年，我們團隊在全世界範圍內首次嘗試利用人的三原核胚胎（臨床廢棄的不能存活的異常胚胎）研究了CRISPR/Cas9在根治地中海貧血症遺傳疾病方面的潛能和風險，發現了在早期三原核胚胎中進行基因編輯還存在脫靶、胚胎鑲嵌性和同源重組效率不高等重大瓶頸問題。而米利塔波夫團隊的論文研究結果對於後期如何開展雜合子遺傳疾病有著重要的指導意義。

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