科學家第一次成功修復了人類基因中的致病突變，這意味著什麼？

周三發表的一項研究成果顯示，科學家們第一次成功編輯了人類胚胎基因，修復了一種常見的、能導致嚴重疾病的變異，製造了健康的胚胎。

這項研究標誌著一個重要的里程碑，儘管臨床試驗為時尚早，但這意味著基因編輯技術有一天可能保護嬰兒們免於多種遺傳疾病的威脅。

但這一成果也是曾被認為難以置信並且遭人懼怕的人類基因工程的案例之一，毫無疑問會再度引發道德方面的擔憂：有人會刻意設計具有某些特徵的嬰兒，比如更高的智商或者更強的運動天賦。

長期以來，科學家們就擔心對人類基因進行非自然遺傳的更改會帶來不可預見的醫學問題。文化方面可能的影響也同樣讓人擔憂：某些專家警告，不受監管的基因工程可能帶來一種新的優生學，有錢人可以付錢獲得能力提升的後代，而那些帶有缺陷的嬰兒則被視為沒有價值。

未經基因編輯的剛受精卵子（左），經過基因編輯、已進行了數輪細胞分裂的胚胎。周三發表的一項研究宣布，通過編輯人類胚胎能夠修復常見的嚴重致病基因變異。圖片版權：Shoukhrat Mitalipov

這項刊登在《自然》期刊上的研究，是在一次推薦了胚胎編輯新指導方針的全國科學委員會會議後數月發表的，這個委員會放鬆了（對胚胎編輯的）一攬子禁令，但敦促這一技術只被用來應對嚴重的醫學問題。

麻省理工學院癌症研究專家、委員會聯合領導人理查德·海因斯（Richard Hyens）說：「我們過去一直強調不應該編輯基因，主要原因是編輯無法安全進行。這依然是真實現狀，但目前看來很快就能安全進行了。」他還補充說這一研究是「一個重大的突破。」

「我們報告里說的是，一旦科學上的障礙被清除，之後就會出現必須要考慮的社會問題，以及不可避免的討論。現在就是這個時候了。」

俄勒岡衛生科學大學（Oregon Health and Science University）的科學家們和加州、中國、韓國的同行們都報告他們成功修復了一些胚胎，修復了一個能引發常見心臟問題、能導致猝死的變異。

如果變異被修復的胚胎能獲准發育成嬰兒，他們不僅可以活得健康，還不會把疾病遺傳給後代。

這些研究人員解決了兩個重要的安全問題：他們製造了所有細胞（並非部分）里都沒有變異的胚胎，他們還避免了製造出其它不想要的變異。

協助發現了研究中用到的基因編輯技術 CRISPR-Cas9 的生化學家詹妮弗·道德納（Jennifer Doudna）在一封電子郵件里說：「這就有點像一個 『一些人的一小步，卻是人類的一大步」的時刻。』「

胚胎的基因編輯

科學家們試了兩種方法來移除危險變異。第一個方法：基因「剪刀」被植入了受精卵中。某些受精卵里的變異被修復了，但並非是每個細胞都能被修復。第二個方法效果更好：通過把「剪刀」和精子一起植入卵子，得到了更多每個細胞都被修復的胚胎。

第一個方法

基因編輯的工具被植入一個受精卵後，一些胚胎既帶有修復的細胞也有沒修復的細胞。

新技術

基因編輯工具和精子一起進入受精前的卵子，更多胚胎的每個細胞里都修復了變異。

來源：《自然》雜誌，製圖：《紐約時報》

沒有參加這一研究的道德納博士說：「我希望這些結果能鼓勵到那些希望用人類胚胎編輯進行研究或者作為醫療手段的人。」

在臨床試驗以前，還需要進行很多研究，而且目前臨床試驗是美國聯邦法律不允許的。但如果技術被證實對這一種變異和其他變異安全有效，也許能幫助到那些無法生出健康寶寶的夫妻。

這一技術有潛力來處理由特定遺傳變異引起的、1 萬多種疾病中的任何一種。研究人員和專家們說，這些疾病包括了和 BRCA 變異相關的乳腺癌和卵巢癌，以及亨丁頓舞蹈症,、家族黑蒙性白痴、地中海貧血，甚至是鐮狀細胞性貧血、囊胞性纖維症和一些早髮型阿茲海默症。

沒有參加這一研究的基因和胚胎學教授，倫敦弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的羅賓·洛弗爾-巴奇（Robin Lovell-Badge）說：「這肯定可以幫到那些帶有嚴重基因疾病的家庭。」

「完全可以想像未來（對這一技術的）需求會增加。可能規模不大，但對於某些人來說，這個技術非常重要。」

研究人員們還有一些意外收穫：胚胎以一種之前不為人知的方式進行了自我修復。

人體的其他細胞里，編輯過程是由基因複製一個科學家們插入的 DNA 模板。而在這項研究的胚胎里，精子細胞的變異基因忽略了模板，而是從卵細胞里複製了健康的 DNA 序列。

「我們非常吃驚地發現我們製作的模板沒有派上用場。這是個全新的、不尋常的現象。」俄勒岡衛生科學大學胚胎細胞和基因療法中心主任，這項研究的主要作者舒赫拉特·米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）說道。

這一研究是之前努力的極大進步。2015 年起，中國進行的三組實驗里，研究人員很少能夠在胚胎基因中成功進行所計劃的改造。

某些胚胎里含有沒被修復的細胞，鑲嵌性的現象能導致變異被傳下去，還包括那些能導致其他健康問題的計劃外變異。

二月，美國國家科學、工程和醫學學院（National Academy of Sciences, Engineering and Medicine）下的一個委員會為胚胎編輯背書，但要求只更正那些導致嚴重疾病的變異，而且要在沒有別的合理替代方案可用時才能使用。

俄勒岡衛生科學大學胚胎細胞和基因療法中心主任，這項新研究主要作者舒赫拉特·米塔利波夫。圖片版權：Leah Nash/《紐約時報》

塔夫茨大學（Tufts University）生物倫理學家謝爾頓·克日姆斯基（Sheldon Krimsky）說，新技術最大的不確定性是基因編輯的「合理替代方案」是否存在。

論文的作者們自己也指出，很多夫妻選擇在生殖診所進行胚胎植入前基因診斷來篩查胚胎，只允許植入健康的胚胎。對於這些夫妻，基因編輯可以幫他們修復有變異的胚胎，這樣就有更多的健康胚胎可用於植入。

斯坦福大學法律和生物科學中心主任漢克·格里利（Hank Greely）說，培育出更少的缺陷胚胎還能減少生殖診所丟棄胚胎的數量，而丟棄胚胎這個行為受到了一些人的反對。

更大的問題是所謂的生殖細胞系工程，指的是對胚胎做出無法靠遺傳獲得的改變。

格里利博士說：「如果你屬於一類人，這是個要避免的糟糕情況，但如果你是另一類人，這種方式值得嘗試。不管人們將其視為一個選擇還是一個缺陷，這都將是一場持續的鬥爭，」

目前，這個鬥爭還只是理論上的。國會已經禁止食品藥品管理局（Food and Drug Administration）進行生殖細胞系工程的臨床試驗。美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）禁止對人類胚胎基因編輯的提供資助。（這項新研究是由俄勒岡衛生科學大學、韓國基礎科學研究所和其他幾家基金資助的。）

研究作者們稱他們希望一旦方法得到優化，並針對其他變異進行了研究，美國和其他國家的官員會允許進行受監管的臨床試驗。

俄勒岡衛生科學大學內分泌學家、研究聯合作者寶拉·達馬托（Paula Amato）博士說：「如果能證明安全，我認為這技術能得到廣泛應用。」她說，除了能在體外受精中創造更健康的胚胎，這個技術還能為女性減輕漫長痛苦的體外受精過程，或者為那些沒條件篩選胚胎的婦女所用。

米塔利波夫博士之前就挑戰過科學的極限，用一個所謂的「三親」寶寶培育引發了倫理上的爭議：將一個細胞線粒體失活的卵子的原子核植入另一個健康婦女的卵子里（再和一名男性的精子結合）。食品藥品管理局沒有批准這個方案，但英國可能會很快進行同一實驗。

這項新研究還涉及了每 500 人中約有一例的肥大型心肌病，這是一種常見於年輕運動員中間，導致突然心衰的疾病。

疾病由一個名叫 MYBPC3 基因上的突變引起。如果雙親一方有這個突變，就有 50% 的幾率把這一疾病傳給兒女。

研究人員們用一名患有肥大型心肌病男子的精子和來自 12 名健康婦女的卵子製造了受精卵。通過植入用作基因剪刀的 CRISPR-Cas9，把男性 MYBPC3 基因上的變異 DNA 序列剪下來。

研究人員還往受精卵中植入了合成的健康 DNA 序列，希望男性基因能夠把這個序列複製到剪除了變異序列的位置上。米塔利波夫博士說，這就是這種基因編輯方法在體內其它細胞里，以及大鼠胚胎里的工作原理。

然而，男性基因複製了來自女性基因的健康序列。論文作者們不知道為什麼會這樣。

也許人類的生殖細胞已經進化出了自我修復的能力，因為它們是唯一能把基因傳給後代的細胞，需要「特殊保護」，論文聯合作者、索爾克生物研究所（Salk Institute）基因學家胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）推測。

在 54 個胚胎中，36 個沒有了致病基因，相比天然過程是一個巨大的進步，後者只有約一半的胚胎不會帶有致病變異。另外 13 個胚胎也沒有致病基因，但不是每個細胞里都沒有。

研究人員們試圖通過更早介入來消除這個問題：把精子和基因剪刀 CRISPR-Cas9 同時植入卵子，而不是把 CRISPR-Cas9 植入已經受精的卵子里。

結果 58 個胚胎中的 42 個，72% 胚胎的每個細胞里都有兩組沒有致病變異的複製基因。這些胚胎在大約三天後被銷毀時，裡面也沒有發現其它不想要的變異。

這個方法並非完美。剩下的 16 個胚胎帶有不想要的癥狀或者 DNA 不完整。米塔利波夫博士說他相信對過程的微調能讓至少 90% 的胚胎不帶致病變異。

他說，對於母體基因上攜帶的致病基因，隨著來自父親的健康基因被複制，同樣的過程也應該發生。

米塔利波夫博士還說，但如果雙親的基因都有缺陷，這個方法就不管用了。之後，科學家們則不得不決定如何讓其中一個基因複製合成的健康 DNA 序列。

否則，這個方法將對很多疾病有效，「包括很多遺傳變異。」他說道。

和海因斯博士一起領導委員會，麥迪遜-威斯康辛大學（University of Wisconsin at Madison）的生物倫理學家阿爾塔·查羅（Alta Charo）說這個新發現也許還能揭示導致不孕和流產的更多信息。

她懷疑不會有大量的夫婦選擇生育「編輯過的小孩」。

「沒人會因為不重要的原因而選擇這個方法。比起體外受精，性更便宜更有意思。所以除非真的有需求，否則人們不會用這個方法。」查羅博士說道。

翻譯 熊貓譯社 Harry

題圖來自Pexels

2017 THE NEW YORK TIMES

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