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《轉》譯

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近日，芝加哥大學的一研究小組攻克基因治療面臨的難題，揭示了用皮膚移植的全新方法治療眾多人類疾病的可能性。

該研究對應的文章發表於最新上線的Cell Stem Cell雜誌，文章題為「Engineered epidermal progenitor cells can correct diet-induced obesity and diabetes」，描述了一種新的基因治療形式，通過皮膚移植療法來治療兩種常見的人類疾病：2型糖尿病和肥胖症。

芝加哥大學Ben May癌症研究所助理教授Wu指出：「這項研究首次顯示了工程皮膚移植可以在具有完整免疫系統的野生型小鼠體內長期存活。皮膚移植成功率高於80％，這是一項令人激動地研究。」

該研究團隊專註於糖尿病研究，因為糖尿病是一種常見的非皮膚疾病，可以通過靶向特定蛋白質的戰略來實施治療。

在這項研究中，研究人員在移植皮膚中添加胰高血糖素樣肽1（GLP1）的基因，胰高血糖素樣肽1是一種刺激胰腺分泌胰島素的激素。這些額外合成的胰島素能夠去除血液中過多的葡萄糖，從而預防糖尿病的發生。GLP1還可以延緩胃排空並降低食慾。

研究人員使用精準編輯工具CRISPR修飾GLP1基因。首先，研究人員在GLP1基因中插入一個突變，旨在延長其編碼激素在血液中的半衰期，並將修飾GLP1基因與抗體相融合，使其在血液中循環更長時間。此外，他們還添加了一個誘導型啟動子以產生更多的激素。最後，研究人員將修飾的GLP1基因導入皮膚細胞，在培養皿中擴大培養。

當這些培養的細胞暴露於空氣/液體界面時，它們會分層形成多層皮膚樣組織。接下來，研究人員將修飾的皮膚移植到免疫系統完整的小鼠體內。然而，移植皮膚沒有顯著的排斥反應。

當小鼠吃含有微量抗生素多西環素的食物時，它們以一種劑量依賴型方式將GLP1釋放到血液中。這迅速增加了血液中的胰島素水平，降低了血糖水平。

當研究人員為正常或基因修飾小鼠餵食高脂肪飲食時，兩組小鼠的體重均迅速增加。當正常和基因修飾小鼠得到高脂肪飲食以及不同程度的多西環素，以誘導GLP1釋放時，表達GLP1的小鼠體重增加較正常小鼠要少。

同時，GLP1的表達也降低了葡萄糖水平以及胰島素抵抗效應。

研究人員在文章中表示：研究數據表明，可誘導GLP1表達的皮膚移植療法可用於治療和預防飲食引發的肥胖和糖尿病。當他們利用有限的免疫系統將基因修飾的人類細胞移植到小鼠體內時，他們看到了相同的效果。研究人員指出，這種將體外基因編輯技術與體內工程化細胞有效相結合的方法可為治療許多人類疾病提供希望。

皮膚前體細胞具有幾個獨特的優點，非常適用於基因療法。皮膚是體內最大，最易獲取的器官且很容易操控。如果需要，可以快速移除移植的皮膚。皮膚細胞在體外培養皿中增殖速度快，並且可以很容易地移植。該療法具有安全、微創以及廉價等特點。

皮膚移植療法具有廣闊的應用前景的另一原因是：根據疾病控制和預防中心的數據，超過1億美國成年人患有糖尿病（3030萬）或糖尿病前期（8410萬）。 每3名成人中至少有2名超重，至少有1人患有肥胖症。

參考資料：

Engineered Epidermal Progenitor Cells Can Correct Diet-Induced Obesity and Diabetes， Cell Stem Cell (2017).

DOI: 10.1016/j.stem.2017.06.016

http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(17)30274-6

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