宮頸癌疫苗耗時10年進入中國，中國女性不用去香港注射

文|曾鼎 編輯|大雄

隨著中國內地迎來首款宮頸癌疫苗上市，很多省市的社區醫院就已經可以打到這種疫苗了。這是女性的一大福音，梅艷芳當年的遭遇，不必在她們身上重演。

2003年，香港女星當梅艷芳患宮頸癌去世，年僅40歲

2017年7月31日，葛蘭素史克公司宣布，它用於預防宮頸癌的疫苗「希瑞適」正式在中國內地上市。

據其官方消息，該疫苗的首批進口量為 27.4萬支，已在全國17個省市區中標。一些省市的疫苗已經到貨，各級疾控中心和接種點開始供應。

女性殺手宮頸癌，第三大高發癌症

「總算是有了。」

中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤流行病學研究室主任喬友林感嘆，從宮頸癌疫苗開始在國內申請臨床試驗，到最終真正落地打上疫苗，這是一場耗時10年的征戰。

但即使到最後的關頭，這位常年從事宮頸癌防治研究的學者還是覺得，整個過程「過於漫長了」。

2016年7月，也就是一年前，「希瑞適」獲得中國食葯監總局（CFDA）的上市許可，成為國內首個獲批的宮頸癌疫苗。但從葯監部門批准上市，到海關、檢驗檢疫等部門放行，疫苗真正抵達國內消費者，又花了一年。

疫苗早一年上市，就能救下更多人。喬友林說，此前整整10年疫苗未能在中國內地上市，意味著整整一代適齡女性失去了宮頸癌免疫預防的最佳機會。

作為人類歷史上首個病因明確的癌症，宮頸癌由「人乳頭狀瘤病毒」（簡稱HPV）的持續感染引起。宮頸癌疫苗則是全球第一個用於預防腫瘤的疫苗。

HPV病毒

「宮頸癌是嚴重威脅婦女健康的常見惡性腫瘤。我國每年新發病例為10萬，死亡病例3萬，是15歲至44歲女性中第三大高發癌症。」喬友林稱。

過去中國宮頸癌高發年齡段集中在50歲左右，但現在，出現了雙高峰年齡段。在上海各大婦產科醫院內，常見患者分別為25歲至45歲，以及55歲至65歲。

接種宮頸癌疫苗，預防腫瘤的原理是：

造成宮頸癌的HPV病毒非常常見，且很容易傳染，大多數人只要有過性行為，一生中都會在某個時期感染。

HPV病毒已發現超過100種類型，在大多數情況下，人體內HPV自行消失，不會造成任何健康問題。但若HPV持續存在，則會引起生殖器疣和癌症等健康問題。

其中，大約70%的宮頸癌病例由兩種類型的病毒：HPV16型和HPV18型病毒引起。

此外還有一些類型的病毒，屬於低危型，雖不能引起癌症，但會引起生殖器疣等疾病。比如HPV6型和HPV11型。

針對導致宮頸癌的這些敵人，全世界目前有兩家公司的宮頸癌疫苗上市。一家是葛蘭素史克旗下的「希瑞適」，另一家是默沙東旗下的「佳達修」疫苗。

這次在中國內地率先上市的「希瑞適」是二價宮頸癌疫苗，「佳達修」則包含四價和九價兩種類型。「價」代表疫苗覆蓋的病毒細分種類，價越高，覆蓋的HPV病毒亞型種類越多。

「希瑞適」疫苗針對HPV16型和HPV18型病毒，因此被稱為二價苗。而默沙東公司生產的「佳達修」四價苗不僅針對HPV16、HPV18，還針對HPV6、HPV11總共四種病毒。

今年5月，「佳達修」成為繼2016年7月獲批的「希瑞適」後，被中國葯監部門准許獲批內地上市的第二個宮頸癌疫苗。通過海關、檢疫部門的放行後，它未來也能在國內打上。

這兩種疫苗的共同點在於：它們都可以預防70%的宮頸癌；不同點是：四價疫苗還可以減少生殖道疣的發生。

這些疫苗，在沒有感染病毒前打效果最好，也就是說，沒有性行為之前，越早打越好。各國葯監機構給出的HPV疫苗適應年齡不同。目前，「希瑞適」在歐盟及香港獲批的適宜人群是9歲以上女性，在美國適用於9至26歲的女性。

「希瑞適」疫苗在中國獲批的適合人群為9至25歲女性。不過，隨著全世界對HPV疫苗的進一步研究，疫苗的保護年限正在放寬。研究顯示，超過26歲的女性也可以進行接種。

葛蘭素史克公司透露，它正在中國申請擴大該疫苗的年齡使用範圍。而默沙東公司披露，它的四價宮頸癌疫苗「佳達修」，接種年齡範圍將直接放寬到45歲。

疫苗這麼好，緣何很晚到？

既然宮頸癌疫苗有著種種好處，你也許會感嘆：為什麼沒有早點接觸到？

畢竟，早在2006年，美國食品藥物管理局（FDA）就已經批准了全世界第一款宮頸癌疫苗，也就是默沙東公司研發的「佳達修」。翌年，葛蘭素史克公司推出的「希瑞適」在歐盟獲批，並於兩年後獲准進入美國。

到2016年，宮頸癌疫苗已在全世界130多個國家和地區獲批上市，包括美國、日本、澳大利亞、歐洲等發達國家，都有全國性的接種計劃，此外中國香港、澳門和台灣也都納入在列。全球已有70個國家和地區將HPV疫苗納入了國家計劃免疫項目。

國際上的主要衛生機構，包括世界衛生組織、美國疾控中心、歐洲醫藥管理局，均推薦使用宮頸癌疫苗。

但直到現在，中國內地民眾才終於真正用上宮頸癌疫苗。此前，已有很多內地女性專門跑去香港接種。由於需要在不同時間接種三針，意味著要跑三趟，顯然，經濟成本高昂。

來源：好奇心日報

而現在，家門口就能接種了。

為什麼內地的宮頸癌疫苗引進會那麼慢？我3年前採訪過各方，那時的結論是：中國內地一直沒發放對宮頸癌疫苗的審批，跟前些年整體藥品審評程序趨謹慎和緩慢有關。

此次疫苗上市以後，喬友林教授向我再度確認了這一觀點。他表示，坊間傳聞的一些說法，比如說要保護國產宮頸癌疫苗市場，故意拖著不批進口疫苗，都站不住腳。

2006年，佳達修疫苗通過了美國FDA的優先審批（Priority review）。該審批專用於那些能給民眾健康帶來顯著好處的產品。

通過了美國FDA的優先審批後，默沙東公司隨後在全球多個國家遞交佳達修的上市許可申請，其中包括中國內地。同年，佳達修在歐洲、澳大利亞、紐西蘭等國獲准上市。

而宮頸癌疫苗要迅速進入中國內地，限制重重。根據現行《藥品註冊管理辦法》規定，進口疫苗在國內上市以前，必須開展臨床試驗，且完全參照新葯研發的要求開展。

儘管此後世界衛生組織WHO也推出了《HPV疫苗推廣準備手冊》，為國家間推廣宮頸癌疫苗提供政策支持。不過，中國內地卻一直未能加快審批。

考慮到宮頸癌疫苗的巨大好處，近些年來，一直有激烈的批評認為，葯監部門的謹慎，其實是「不作為」。

這種「不作為」的緣由落到技術上，問題在中國本土要求的臨床試驗。2009年，通過了安全性等前兩期臨床試驗後，「佳達修」疫苗針對中國本土人群的三期有效性臨床試驗展開。但它就此長期停留在這一階段。

問題卡在了葯監部門設定的臨床觀察指標上——如何判斷疫苗有效性的終點指標？

按照國內葯監部門的要求，疫苗有效性要通過不使用疫苗的對照組發生宮頸癌或癌前病變的樣本數來衡量。也就是說，對照組出現一定數量的確診癌症或二級宮頸癌前病變，才能證明疫苗對使用者有預防作用。

出現癌變是判斷的最佳終點，從感染HPV病毒，持續發作，導致瘤變，最終形成惡性腫瘤，可能需要長達10年的時間。

而且，出於倫理學考慮，如果患者在一年時間內連續兩次查出一級癌前病變，就建議接受治療，這就更減少了在臨床試驗中觀察到二級以上癌前病變的機會。

因此，近年來，學術界逐漸達成共識，建議改變標準，「應以持續感染作為終點」，也就是說使用疫苗後如能降低持續感染率，就應判定疫苗可以降低癌前病變和宮頸癌發生。

2014年WHO發布《預防HPV疫苗試驗的主要終點專家小組報告》，「建議將宮頸或肛門內6個月或更長時間的HPV持續感染，作為臨床試驗的替代終點指標，來評估疫苗有效性。」

不過，這一建議並沒有被國內葯監部門採納。該部門也未曾公開回應此事。因此，臨床試驗的時間不斷在延長，以積累對照組病人癌前病變的數據，以具有統計學意義。

這樣的評價標準直接拖延了國產宮頸癌疫苗的上市時間。

國內剛引入的疫苗是國外淘汰品？

除了國外，中國目前還有數家機構在研發自己的宮頸癌疫苗。廈門大學公共衛生學院院長夏寧邵領導的研究團隊是其中之一。

這款疫苗與葛蘭素史克公司的「希瑞適」疫苗一樣，屬於HPV16、HPV18兩價苗。目前，夏寧邵團隊研發的宮頸癌疫苗正進行第三期臨床試驗。

夏寧邵教授此前告訴我，他們疫苗的臨床試驗預計需要至少兩年才能結束，具體取決於國家食葯監總局（CFDA）對HPV疫苗臨床試驗主要觀察指標的認定。如果葯監部門認可WHO專家組推薦的疫苗有效性判斷，他們的疫苗可以提前2年結束三期試驗。

這也是夏寧邵眼裡「目前中國HPV疫苗實用化最突出的限速環節」。

而中國對於某些新葯有旨在縮短上市時間的特殊審批政策，但從目前的結果來看，食葯監總局並不認為宮頸癌疫苗可以適用。夏寧邵說，「國產疫苗走新葯註冊的』特殊審批』通道，理論上是可以，但具體是否可行仍需由CFDA決定。」

業界認為，國產疫苗一旦上市，價格會更便宜。但目前看來，短時間內國人無法接觸到。

此次葛蘭素史克公司上市的「希瑞適」疫苗，需要在半年內分三次接種完成，目前該疫苗已中標省份的價格是每支580元，全部接種完畢的總價為1740元。過去，內地女性大多到香港等地接種宮頸癌疫苗，香港3劑免疫接種的總價在2000—3000元間。

這也是目前唯一可供國人在內地選擇的宮頸癌疫苗。等到默沙東的四價疫苗上市以後，就會再多一種選擇。

比起以前，這自然好過「沒有」。但遺憾的是，這來得還是太遲，離發達國家的宮頸癌疫苗發展有些脫軌。

2014年2月底，默沙東公司宣布，美國FDA接受審查實驗性9價HPV疫苗生物製品的許可申請。這種9價HPV疫苗，除4價HPV疫苗包含的4種HPV類型（6型、11型、16型、18型），還包括了另外5種HPV病毒類型（31型、 33型、 45型、52型、58型）。

9價疫苗的好處更加明顯，它能對付的病毒種類更多了。它可以覆蓋到更多高危的HPV亞型，能預防90%的宮頸癌。

當時看到這個消息，北京協和醫院婦產科的一位醫生激動地跟我說，「佳達修疫苗當初得到美國FDA一個顧問委員會的全票通過上市。以FDA之嚴格，怎麼會有100%支持率？無非是好處太大了！可中國大陸連2價或4價宮頸癌疫苗的影子都還沒有見到，人家（FDA）已經開始審查保護面更廣的9價疫苗了。」

3年後，中國內地終於等來了2價疫苗，此時，9價疫苗也已經在美國、香港等地上市。

由於有更好的防護效果，9價疫苗在市場上更受歡迎，受美國公共衛生政策的影響，基於商業上的考量，2016年10月21日，葛蘭素史克宣布，「希瑞適」正式退出美國市場。

默沙東公司此前則稱，它正在計劃在中國引進「佳達修「9價疫苗。

不過，喬友林教授告訴我，9價疫苗在中國還沒獲批進行臨床實驗，照目前形勢看，如果中國葯監部門還是按照2價疫苗的臨床程序走，國內要想打上還得等很久。

喬友林建議，對於我國絕大多數適齡女性來說，「國內現有2價就還是應該打2價。畢竟這可以預防70%以上的HPV病毒引起的宮頸癌了。」

HPV疫苗是預防性疫苗，不具有治療作用。如果為了在國內等待9價的疫苗，而在漫長的等待過程中感染了病毒，那就得不償失了。

新媒體編輯|馬茹均

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