Cell子刊：腦洞大開！基因編輯讓皮膚變「葯庫」，治療肥胖和糖尿病！

基因編輯+幹細胞+皮膚移植會碰撞出怎樣的火花？近日，芝加哥大學的一個研究小組帶來了一項「腦洞大開」的研究，研究人員在小鼠中驗證了一種新的基因治療形式——通過移植基因編輯的皮膚來治療2型糖尿病和肥胖症，這項基於皮膚移植的基因療法或許能治療多種人類疾病。該研究發表於2017年8月3日的Cell Stem Cell期刊上。

該研究的資深作者，芝加哥大學的助理教授Xiaoyang Wu博士說：「我們克服了一些技術障礙，並在具有完整免疫系統的動物中設計了一種從小鼠到小鼠的皮膚移植模型。我們認為這個平台有可能促進安全持久的基因治療，希望有朝一日能在人類中通過篩選和修飾皮膚細胞進行基因治療。」

構建小鼠皮膚類器官

早在20世紀70年代，醫生就知道如何從大面積燒傷患者中獲取皮膚幹細胞，並將其在實驗室中培養，然後用生長的組織來修復患者的傷口。該種方法現在已經成為標準。但是，皮膚移植應用在小鼠中的發展不如人類。

「小鼠皮膚移植系統不太成熟，」Wu說，「我們花了幾年時間來優化我們的3D皮膚類器官培養系統。」

這項研究題為Engineered Epidermal Progenitor Cells CanCorrect Diet-Induced Obesity and Diabetes，首次表明改造的皮膚移植物能夠在具備完整免疫系統的野生型小鼠中長期存活。「我們的皮膚移植成功率高於80％，」 Wu說，「這對我們來說十分令人激動。」

研究人員之所以選擇糖尿病，一是因為其病理與皮膚無關，其次糖尿病可以通過遞送特定蛋白質來治療。

圖片來源：Cell Stem Cell

在皮膚細胞中插入誘導型GLP1基因

研究人員選擇在皮膚細胞中插入胰高血糖素樣肽1（GLP1）的基因，胰高血糖素樣肽1（GLP1）能刺激胰腺分泌胰島素。這些額外的胰島素能夠去除血液中過多的葡萄糖，防止糖尿病併發症。GLP1還可以延緩胃排空並減少食慾。

然後，研究人員利用CRISPR編輯GLP1基因。他們插入一個突變，延長了該激素在血液中的半衰期，並將修飾的基因融合到抗體片段，使其在血液循環中持續更久。研究人員還在基因前附上了一個誘導型啟動子，這使他們能夠利用多西環素誘導GLP1基因開啟表達。然後他們將基因插入皮膚細胞，並培養這些細胞。

免疫熒光成像顯示皮膚移植物具有正常皮膚分化和組織結構。圖片來源：Cell Stem Cell

當這些培養的細胞暴露於空氣/液體界面時，細胞開始分層，產生「皮膚樣類器官」。然後，研究人員將這個實驗室生長的基因改造的皮膚移植到具有完整免疫系統的小鼠上。皮膚移植物沒有發生顯著的排斥反應。

表達GLP1基因的小鼠體重和血糖水平得到有效控制

接下來，研究人員給對照小鼠和基因改造小鼠餵食高脂肪飲食，兩組小鼠體重迅速增加。當給對照組和基因改造組餵食高脂飲食及多西環素時，對照小鼠明顯長胖，而表達GLP1的小鼠血液中的胰島素水平明顯上升，血糖水平降低，體重得到有效控制。

表達GLP1基因的小鼠（左）在餵食高脂飲食和多西環素食體重增加比對照小鼠（右）更少。圖片來源：Cell Stem Cell

作者寫道：「我們的數據表面，誘導表達GLP1的皮膚基因療法可用於治療和預防飲食誘導的肥胖和病態。」當研究人員將基因改造的人類細胞移植到免疫功能不全的小鼠中時，他們也看到了相同的效果。這些結果表明，「GLP1分泌的皮膚基因治療可能具有臨床實用價值。」

或可應用於多種人類疾病

作者指出，這種將體外精確的基因組編輯與體內工程細胞有效應用相結合的方法可為「治療多種人類疾病提供巨大幫助」。

Wu說：「我們認為這可以為治療多種疾病提供長期的安全選擇。它可以用來遞送治療性蛋白質，為遺傳缺陷的患者更換缺失的蛋白，如血友病。或者作為代謝庫，去除各種毒素。」

皮膚祖細胞非常適合基因治療，因為它具有幾個獨特的優點：人體皮膚是體內最大，最易獲取的器官；它很容易監控；如果有必要，移植的皮膚可以被快速移除。皮膚細胞在培養中增殖迅速，並且容易移植；皮膚移植過程相對安全，微創且價格便宜。

參考資料：

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