科學家鑒定出一條人膀胱癌幹細胞乾性維持的新通路

圖：人膀胱癌幹細胞KMT1A-GATA3-STAT3信號通路模型

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，且極易複發，嚴重危害人類生命健康。我國的膀胱癌發病率為6.69/10萬，在泌尿系統腫瘤中高居第一位；死亡率為2.53/10萬，並呈逐年上升趨勢。但臨床上目前還沒有針對膀胱癌預防和靶向治療的有效策略。膀胱癌幹細胞作為靶向治療的最佳選擇，具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能，是膀胱腫瘤發生、發展、複發和轉移的根源。但膀胱癌幹細胞自我更新的分子機理仍不清楚。儘管轉錄因子GLI1、STAT3、BMI1和CTNNB1可能參與了膀胱癌幹細胞的乾性維持，但這些轉錄因子在正常膀胱幹細胞中也具有重要的功能，不適合作為膀胱癌治療的特異性靶點。因此，亟需闡明膀胱癌幹細胞自我更新的新機制，尋找有效預防和靶向治療膀胱癌的新型措施。

中國科學院微生物研究所溫廷益研究組和中國科學院生物物理研究所副研究員李翀等通過合作鑒定了人膀胱癌幹細胞一條新的乾性維持通路——KMT1A-GATA3-STAT3信號通路。機制研究表明，KMT1A蛋白通過其甲基轉移酶活性，直接催化GATA3基因啟動子區域（-1351~-1172）的組蛋白H3第9位賴氨酸進行三甲基化修飾（H3K9me3），從而阻遏其轉錄；而GATA3蛋白能夠直接與STAT3基因的啟動子區域（-1710~-1530）結合，並阻遏其轉錄。因此，組蛋白甲基轉移酶KMT1A介導的GATA3基因的轉錄阻遏，促進了STAT3的表達上調和磷酸化激活，最終實現了膀胱癌幹細胞的乾性維持。

該研究首次揭示了KMT1A-GATA3-STAT3信號通路促進膀胱癌幹細胞自我更新的機制。與膀胱癌非幹細胞和癌旁組織相比，組蛋白甲基轉移酶KMT1A在膀胱癌幹細胞中的高表達具有特異性。因而KMT1A可以作為首個膀胱癌幹細胞特異的標誌物，在膀胱癌幹細胞的鑒定和膀胱癌的靶向治療中具有廣闊的應用前景。此外，該發現在分子水平加深了對膀胱癌幹細胞生理特徵和膀胱癌發生的認識，為膀胱癌的藥物篩選和靶向治療提供了理論基礎。

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