《科學》：不用吃便便膠囊了！科學家找到調節免疫系統的特定腸道微生物，飽受腸炎折磨的患者可能有救了｜科學大發現

在克利夫蘭診所公布的「2017十大醫療科技創新」中，「利用微生物組來預防、診斷和治療疾病」排在首位[1]。這似乎也沒什麼意外的，無論是專業人士還是吃瓜群眾，近年來都在各種各樣的研究中看到了微生物的「實力」。

微生物組中目前最受關注，也最「火熱」的當屬腸道微生物，想要通過它來治療疾病的話，大家也肯定能瞬間想到討論度很高的「糞菌移植」，而為了能讓患者獲得更好的治療體驗，心思活絡的產業界新秀Seres Therapeutics公司也瞅準時機，開發了治療艱難梭菌感染（CDI）的糞菌膠囊SER-109。

SER-109

在經歷了I期臨床治癒率高達97%（30名患者有29名治癒），獲得FDA「突破性治療」稱號等等輝煌後，這個被產業界寄予厚望的藥物卻在2016年的II期臨床中「折戟」，它的治療效果與安慰劑相比並沒有顯著差異。結果一經公布，Seres一夜之間股票跳樓式下跌近70%，15億美元的市值蒸發掉了2/3。

奇點糕也在想，Seres為什麼會失敗呢？是不是藥物的成分有問題？SER-109的核心是腸道細菌，研發人員採用的是可能對CDI患者「柔弱的免疫系統」有益的50種健康人糞便中的細菌孢子。注意，是「可能有益」，這說明，研發人員對這些細菌究竟能起怎樣的作用並不能做到「心中有數」，那麼這是不是意味著，如果找到了確切地能夠調節免疫系統的微生物，就可以很大程度上避免這種「模稜兩可」，進行「精準腸道微生物移植」呢？

上周五，華盛頓大學醫學院的Marco Colonna教授帶領他的團隊在《科學》雜誌上發表文章，他們真的找到了可以調節特殊免疫細胞的腸道微生物——羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）！不僅如此，他們還發現，這個大量存在於健康人腸道中的有益菌想要發揮作用，還需要色氨酸的幫助[2]。Colonna教授表示，這會對許多腸道炎症疾病，例如炎症性腸病（IBD）有著很大幫助。

Marco Colonna教授

IBD以前一直被認為是個「西方病」，在經濟欠發達的地區不太常見，然而近20年來，亞洲地區，尤其是我國的發病率快速上升。在這20年間，與前10年相比，近10年IBD總病例數增長超過24倍。根據2015年《自然評論：胃腸病學與肝病學》雜誌發表的評論文章，在未來的10年（2015-2025）中，中國的患病率最高可能達到0.1%，2025年的患病人數將超過150萬，幾乎追平西方國家[3]。

作為一種慢性病，IBD對患者的折磨可謂是「全方位多角度」，反覆的腹痛、腹瀉、便血，不僅影響正常的工作生活，也影響情緒，所以IBD患者往往也伴隨不同程度的抑鬱。

過去的研究發現，IBD患者的腸道炎症是由於免疫系統過度活躍引起的[4]，而在我們的腸道中有一類特殊的免疫細胞「雙陽性上皮內T細胞（double-positive intraepithelial T lymphocytes，DPIELs）」，由CD4+T細胞分化而來，負責調節免疫穩態，增加免疫系統的耐受性，「平息」過於活躍的免疫反應，可以減輕患者的炎症。

對於無菌小鼠來說，DPIELs是不存在的，因此這就暗示我們，腸道微生物對於它的產生是必需的。但是這個神秘的微生物是誰？和它有關的代謝產物又有什麼？這些都不得而知。這次，研究人員們有了一個確切的答案。

這個研究成果的發現也可以算是源於一個「意外」，研究人員發現他們實驗室中兩組小鼠中的一組攜帶有大量的DPIELs，而另一組則少得可憐。為了探究原因，他們將攜帶DPIELs小鼠的菌群移植給了另外一組小鼠，結果這些小鼠也擁有了相當數量的DPIELs！而再用四種抗生素處理小鼠，DPIELs又不復存在了。

為了鑒定出確切的菌種，研究人員將四種抗生素分開使用，發現真正與DPIELs存在與否有關的是對新黴素有抗性的革蘭氏陽性菌，縮小了範圍後再次篩選，最終圈定了六種細菌，一個是羅伊氏乳桿菌，另外五個都是擬桿菌目細菌。經過逐一的移植，研究人員發現，只有羅伊氏乳桿菌是決定了CD4+T細胞能否分化為DPIELs，而其他幾種細菌則只有增強作用。

羅伊氏乳桿菌

羅伊氏乳桿菌是怎樣讓T細胞分化為DPIELs的呢？細菌可以通過它們的結構成分（如多糖）或是代謝物（如短鏈脂肪酸）來引導T細胞的分化。在分析了羅伊氏乳桿菌的幾種代謝物之後，研究人員發現其中吲哚-3-乳酸可以通過激活CD4+T細胞中的一個受體，引起轉錄因子Thpok表達的減少，CD4+T細胞就可以分化為DPIELs了。這與過去發現的Thpok下調引導的分化機制是一致的[5]。

那麼吲哚-3-乳酸又由何而來？它來自於我們人體八大必需氨基酸之一的色氨酸，必需氨基酸是我們不能自己體內合成或是合成速度不能滿足需求而必須從食物中攝取的氨基酸，在日常飲食中，富含蛋白質的食物，如肉類、豆類和奶製品等都富含色氨酸。

所以補充色氨酸會有奇效么？研究人員進行了一次小鼠實驗。他們將小鼠分為3組，分別以高水平色氨酸（0.48%）、標準水平色氨酸（0.24%）和低水平色氨酸（0.11%）飲食餵養4周，對於移植了缺陷型羅伊氏乳桿菌菌株的無菌小鼠來說，高水平的色氨酸補充也不能增加小鼠DPIELs的水平。而對於普通羅伊氏乳桿菌水平正常的小鼠來說，標準色氨酸水平餵養的DPIELs是低水平的2倍，高水平的則達到3倍。

低水平（圓形）、標準水平（方塊）和高水平（三角）色氨酸飲食餵養4周後DPIELs的比例

值得注意的是，DPIELs是人與小鼠共有的。而且已經有研究發現，IBD患者往往都有與色氨酸代謝有關的基因缺陷，這也為研究增加了可信度和可實踐度。

通過這個研究，奇點糕設想，如果在臨床中也能驗證這些結論的話，那麼以後對於IBD病人，醫生是不是就可以採用「外植細菌，內補色氨酸」的方法來治療他們了呢？

實際上，對於腸道微生物藥物的研發，我國腸道微生物領域的領軍人物，上海交大的趙立平教授就曾說過，目前最大的瓶頸就是對腸道微生物的了解仍然很不夠，我們對不同微生物的功能，哪些微生物增加或減少能夠致病、治病都很模糊，應該把有益菌和有害菌扎紮實實地一個個鑒定清楚，這樣才能有針對性地開發藥物。

奇點糕也在想，這個研究的出現，包括過去一些針對某個疾病的單一細菌發揮作用的研究，是不是都在提示我們，現如今的「糞菌移植」治療還有很大的進步空間？糞菌移植從某種意義上來說，也是一直處於「黑匣子」狀態，也有一些研究人員提出，可能就是這樣綜合的「微生態」才能真正發揮效用，那麼這些研究是不是推翻了這樣的假設呢？也許我們只需要一種或是幾種微生物就可以達到同樣的療效。奇點糕想，這個問題大概需要研究人員慢慢去驗證。

參考資料：

[1] https://consultqd.clevelandclinic.org/2016/10/top-10-medical-innovations-2017-revealed/

[2] Cervantes-Barragan L, Chai J N, Tianero M D, et al. Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+ CD8αα+ T cells[J]. Science, 2017: eaah5825.

[3] Kaplan G G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2015, 12(12): 720-727.

[4] Jostins L, Ripke S, Weersma R K, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease[J]. nature, 2012, 491(7422): 119.

[5] Reis B S, Rogoz A, Costa-Pinto F A, et al. Mutual expression of the transcription factors Runx3 and ThPOK regulates intestinal CD4+ T cell immunity[J]. Nature immunology, 2013, 14(3): 271-280.

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