上海藥物所發展定點抗體藥物偶聯物新策略及抗體糖工程技術方案

7月27日，中國科學院上海藥物研究所黃蔚課題組在《自然》（Nature）子刊Nature Protocols發表了題為Chemoenzymatic synthesis of glycoengineered IgG antibodies and glycosite-specific antibody-drug conjugates 的文章，報道了利用化學-酶催化方法製備糖工程抗體與基於糖鏈的定點抗體藥物偶聯物的新策略。

抗體類生物藥物在治療腫瘤、自身免疫等疾病方面佔據重要地位，其中抗體Fc區域N-糖鏈通過參與免疫細胞表面Fc受體識別，在抗體的免疫調節機制如抗體依賴細胞毒作用（ADCC）和補體依賴細胞毒作用（CDC）等方面發揮重要作用。黃蔚課題組在前期發展的抗體糖工程改造技術基礎上（Org. Biomol. Chem. 2016, 9501; J. Am. Chem. Soc. 2012, 12308），利用一類糖苷酶及其突變酶的轉糖基化活性，「一鍋法」實現抗體的糖基化單一結構控制，優化抗體藥物療效。同時在抗體糖工程化基礎上，在糖鏈底物上引入標記基團，實現小分子毒素藥物的定點偶聯，為新型抗體藥物偶聯物的設計提供了新的定點策略。

抗體藥物偶聯物（ADC）通過將小分子毒素共價連接到抗體上，利用抗體對腫瘤表面抗原的高特異性識別，靶向輸送小分子藥物。傳統的ADC採用隨機偶聯方法將小分子偶聯至抗體賴氨酸或半胱氨酸，在偶聯小分子數量和位點等方面存在不均一性，為ADC藥物的質量控制、PK/PD穩定性等帶來困難。採用糖工程技術的糖鏈定點ADC藥物，克服了隨機偶聯的不均一性，不僅在小分子偶聯位點和數量上高度可控，而且將抗體多組分糖鏈結構轉化為單一組分，實現了ADC分子的高度均一性，為ADC藥物設計和成藥性優化提供了結構優勢。

同時，該方法在非治療性抗體試劑的定點偶聯和標記方面也具有廣泛的應用價值，利用Fc糖鏈定點偶聯技術可以避免標記修飾對抗體Fab區域（抗原識別區）的影響，克服隨機偶聯對抗體抗原識別造成的實驗差異。

黃蔚課題組長期從事蛋白糖基化調控、細胞表面糖鏈編輯、糖結構藥物等方向的研究。該文章的第一作者為其課題組的研究生唐峰，馬里蘭大學教授Lai-Xi Wang為第二作者，中科院受體結構與功能重點實驗室成員、中科院分子細胞科學卓越創新中心青年骨幹成員黃蔚為通訊作者。該研究項目得到中組部「青年千人」計劃、國家自然科學基金、中科院「個性化藥物」先導科技專項的資助。

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