前沿：該如何預防，華人學者提出新機制

撰文 | 葉水送

責編 | 陳曉雪

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

每到冬天，居住在北半球的高緯度國家的人們會組團飛往地中海，享受日光浴，逃避冬日陰冷、缺少陽光的陰霾。南半球的澳大利亞人也同樣如此，非常享受日光浴。然而，日光浴可能會對健康構成威脅——過度暴露在強烈的陽光下，可能會引起皮膚癌，而黑色素瘤是一種常見的惡性腫瘤，在白色人種身上尤為常見。

黑色素受體- 1受體（MC1R）是一種G蛋白偶聯受體，在人類和老鼠的細胞色素中起關鍵作用，其可激活黑色素細胞的受體——α-黑色素細胞-刺激素（α-MSH），進而刺激環磷酸腺苷（cAMP）信號通路和黑色素生產，當紫外線照射時，還可加強細胞DNA的修復。至於紫外線如何調節MC1R的活性? 激活RHC突變體對治療黑色素瘤起何作用？這些都是懸而未決的問題。

最近，波士頓大學華人學者崔儒濤及其研究團隊發現，修飾一種參與色素沉著過程的蛋白，可預防小鼠黑色素瘤。相關研究已於2017年9月6日發表在《自然》雜誌，由崔儒濤實驗室博士後陳舒揚、朱博、尹成騫共同完成。崔儒濤現為波士頓大學醫學院藥理與實驗治療學系教授，曾獲得美國RO1基金項目資助，在黑色素瘤研究領域，做出了一系列原創性的發現。

「過去的研究發現MC1R的缺陷型突變（MC1RRHC）會導致色素變化並極易在紫外線的照射下誘發黑色素瘤。」崔儒濤告訴《知識分子》，「在α型黑色素細胞刺激素和紫外線的共同作用下，MC1R被激活並對黑色素細胞產生保護作用，從而抑制黑色素瘤發生。而缺陷型突變MC1R則無法被完全激活，從而誘導黑色素瘤的發生。」

MC1R棕櫚酸醯化控制小鼠的黑色素瘤的發生。來源：Chen SY et al. Nature. 2017

在大規模天然化合物庫中，研究者篩選到了棕櫚酸，並發現棕櫚酸通過激活MC1R棕櫚酸醯化，從而影響MC1R活性。為了更加特異性地激活MC1R，研究者在後續實驗中使用了一種抑制去棕櫚酸醯化的小分子藥物Palmostatin B，發現可顯著降低小鼠黑色素瘤發生的幾率。

根據世界衛生組織（WHO）2014年的一份報告顯示，全球大約有23萬的黑色素瘤患者，不同的人群發病情況並不相同，白人患者要比其他人種的患者都要多，這也就是為什麼黑色素瘤在國外格外關注，而在國內，它是一個比較少見的癌種。

棕櫚酸如何調節MC1R RHC變體的活性，進而影響小鼠的黑色素瘤？「我們在最初的篩選實驗中發現棕櫚酸可以調節MC1R RHC的活性，但由於棕櫚酸作用過於廣泛，我們並沒有在後續試驗中使用。」崔儒濤進一步解釋說，「我們使用了一種抑制去棕櫚酸醯化的小分子藥物Palmostatin B，可有效激活MC1R RHC，並在小鼠模型中顯著地降低了黑色素瘤發生的幾率。」

至於這項研究對未來預防黑色素瘤有哪些幫助，崔儒濤表示，「這項研究闡明了MC1R在黑色素瘤發生當中的關鍵作用，並揭示了通過激活棕櫚酸醯化來預防黑色素瘤的可能性。在未來研究中，棕櫚酸醯化激活劑或去棕櫚酸醯化抑製劑，都可以作為可能的發展方向。」

參考資料

Chen SY et al. Palmitoylation-dependent activation of MC1Rprevents melanomagenesis. 2017. Nature. doi:10.1038/nature23887.

製版編輯：斯嘉麗丨

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