心臟相關疾病研究進展一覽

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本期為大家帶來的是心臟相關疾病的發病機理，相關的治療手段以及維持心臟健康的方法等方面的研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. 端粒長度與心臟衰竭之間的關係

人體的每個細胞中都含有23對染色體，每對染色體都有四個端粒。端粒覆蓋在染色體的末端，保護其不被降解或與臨近的染色體融合，就像是鞋帶末端的塑料頭保護其不散開一樣。雖然正常的端粒都有一定的長度，但研究者們首次發現心臟衰竭患者的心肌細胞中的端粒出現明顯的縮短現象。

這項研究是由來自賓夕法尼亞大學的研究者們做出的，相關結果發表在最近一期的《Journal of the American Heart Association》雜誌上，這行研究首次建立了檢測人體心臟組織中端粒長度的方法。

"當我們能夠成功地檢測心臟細胞中的端粒長度，於是就收集了接受心臟移植的患者的心臟組織樣本進行研究"，該研究的組織者，來自發育生物學系的助理教授Foteini Mourkioti博士說道："利用來自賓州心臟組織生物庫的材料，我們能夠拿到患者的相關數據，從而對樣本來源的患者的年齡、性別以及心臟功能等背景有所了解"。

通過對健康人以及患有心臟病的患者心臟組織樣本中的端粒長度進行檢測，作者發現：在健康人中，年齡對端粒長度的影響很小，然而對於患有心臟衰竭的患者來說，他們的端粒普遍較短，而這與年齡關係也不大。通過相關性分析，作者發現端粒長度較短的患者其心臟功能相對低下。此外，作者還發現心肌細胞是心臟中唯一端粒長度受到疾病發生影響細胞類型。

"這項研究的意義在於為未來的靶向端粒長度的療法提供了新的線索"，該文章的共同作者Kenneth B. Margulies教授說道。"雖然我們還需要對心臟疾病導致端粒長度縮短的內在機製做更為深入的而了解，但這一發現是該研究方向上的重要一步"。

2. Sci Rep：新型生物活性分子能夠保護心臟健康

心臟病發作後通常會引發急性的免疫反應，淋巴細胞會浸潤心肌組織清除死亡細胞以及促進結痂。之後會伴隨第二次免疫反應，促進傷口的癒合。

然而，心臟病患者發病之後的很長時間內都會持續存在低劑量的急性炎症反應。在最近發表在《Scientific Reports》雜誌上的一篇文章中，Ganesh Halade博士等人發現通過給下搜狐一種叫做lipoxin的脂類生物活性分子，能夠有效提升心臟病發後的心臟功能的恢復。其原因在於lipoxin能夠促進第二階段的癒合過程，而不改變第一階段的炎症反應過程。這一結果說明lipoxin可能具有治療心臟病以及伴隨的死亡風險的效果。

來自UAB的助理教授Halade利用一種叫做aspirin-trigger lipoxin A4的分子，將其用脂質體包裹進入患有心臟病的小鼠體內。

之後，作者對患病小鼠的心臟、肺臟、脾臟以及腎臟的功能進行的檢測，並且檢測了體內中性粒細胞的清除效率。巨噬細胞表面的抑制性受體的激活水平、心臟等器官中促癒合的基因標誌物的表達水平，白介素的表達水平以及結痂的效率等也得到了相應的檢測。結果顯示，lipoxin或用脂質體包裹的lipoxin均能夠提供明顯的治療效果。

綜上，這些結果表明lipoxin可能是一種治療心臟病，尤其是加快疾病恢復速率的潛在藥物。

3. Nat Genet：糖尿病和心臟病密切相關？罪魁禍首竟然是基因！

DOI: 10.1038/ng.3943

2型糖尿病在全球影響著超過380萬人的健康，如今越來越成為一種全球性的流行性疾病，然而我們並不是非常清楚2型糖尿病的發病原因，同時該病也是誘發冠心病的主要風險因子，但目前研究人員並沒有深入闡明二者之間的生物學關聯，如今來自賓夕法尼亞大學醫學院的研究人員對大量遺傳學數據進行大規模分析首次深入解析了引發2型糖尿病的發病機制，同時闡明了2型糖尿病和冠心病之間的關聯，相關研究刊登於國際雜誌Nature Genetics上。

通過對超過25萬人進行基因組測序分析研究，研究者首次鑒別出了16個新型的糖尿病遺傳風險因子以及1個新型的冠心病風險因子，從而就為理解這兩種疾病之間的關聯提供了一定的研究基礎；隨後研究者指出，大部分和高風險糖尿病相關的基因組位點或許都和高風險的冠心病直接相關，在其中8個位點中，研究者鑒別出了一個特殊的基因突變或許會影響2型糖尿病和冠心病的發病風險，這兩種疾病共同享有相同的遺傳風險因子，能夠影響多種生物學途徑，包括免疫力、細胞增殖和心臟發育等。

研究者Danish Saleheen表示，鑒別出和兩種疾病發病風險相關的基因突變或許能夠幫助我們開發出降低兩種疾病發病風險的新型藥物或療法，從藥物開發的角度來講，專註於和兩種疾病強烈相關的生物學通路或許非常重要。研究者表示，膽固醇運輸蛋白ApoE基因的突變或許和高風險糖尿病但低風險冠心病發病直接相關，總的來說，疾病之間的遺傳關聯似乎會在一個方向上發揮作用，因此，2型糖尿病的風險基因或許和高風險的冠心病關聯性更大一些。

研究者Saleheen表示，利用來自人類遺傳學的證據，似乎就能夠設計出對兩種疾病均有益或僅針對2型糖尿病的新型藥物，然而鑒別降低2型糖尿病風險但增加冠心病風險的優先次序通路似乎更為重要一些；同時研究者還發現，糖尿病相關的基因突變或許對冠心病風險的影響往往不同，這依賴於所涉及的分子機制，而增加個體肥胖或高血壓風險的突變，相比改變胰島素或葡萄糖水平的突變而言似乎更能夠增加個體冠心病的風險。

研究者還發現，牽涉到糖尿病-冠心病雙聯風險位點的基因組區域往往包含了當前藥物的靶點，其中一種藥物就是二十碳五烯酸，其是Ω-3脂肪酸，能夠降低機體的膽固醇水平。這種雙效應風險位點包括了覆蓋FABP4基因的區域，而FABP4或許能夠作為開發糖尿病和冠心病藥物的新型靶點，在小鼠模型研究中，研究者發現，抑制該基因的表達或許會產生一種抗動脈粥樣硬化的效應，其能夠幫助抵禦脂肪在動脈內壁的沉積，並且具有一定的抗糖尿病效應。

下一步研究者計劃深入調查這種二元風險基因的作用機制，研究人員希望能夠利用更為先進的基因組工程學技術來幫助闡明參與糖尿病和心臟病發生的分子機制；同時他們也期待能夠進行更多的研究開發出治療這兩種疾病的新型療法。

4. 受教育會降低患心臟病的風險

根據最近發表在《The BMJ》雜誌上的一篇文章，接受教育會降低人們患心臟病的風險。根據研究者們的說法，這一研究提供強有力的證據表明人們接受教育的時間越久，那麼歡冠心病的風險將會越低。

雖然此前也有一些研究發現受教育與冠心病發生風險降低之間存在相關性，但這一聯繫或多或少受到了其它因素，例如飲食以及體育鍛煉等的影響。因此，此前我們一直不清楚是否一個人花在學習上的時間會影響其心臟病發生的風險。

為了更好地理解這一相關性的本質，來自倫敦學院大學等研究機構的研究者們分析了教育是否是冠心病發生的一個風險因子。通過對543733名志願者進行遺傳分析，作者們發現了162個與受教育時間有關的基因。由於該手段利用了遺傳信息，因此避免了觀察性試驗本身存在的局限性，這一結果也更好地說明了其中存在的因果關係。

結果顯示，花在學習上的時間越久，那麼患冠心病的風險也就會越低。特別地，接受3.6年的教育（相當於大學本科的時間）會降低三分之一患冠心病的風險。對於接受教育時間較長的人群來說，其遺傳偏好性會往低吸煙概率、低BMI指數等方向發展。而作者認為這些因素都會影響冠心病的發生。

當然，這一研究還存在一些局限性，例如它沒有完全地解釋遺傳差異是如何改變受教育時間的。但大量的樣本數量以及遺傳隨機性的控制避免了很多混雜因素的存在。

5. 突破性研究可推動心臟病的治療

最近一項突破性的研究能夠有效降低心臟病的發作風險，這一科研進展大幅提升了目前降低膽固醇的標準療法，並且為治療這種美國人群中發作風險最高的疾病提供了新的治療希望。

這項發現距離上一個有效的降低膽固醇的藥物"他汀"的問世已經過了20多年的時間，相關結果在最近於巴塞羅那召開的一項醫學會議上得到了展示，同時文章也發表在兩份高水平的醫學雜誌上。

這項研究的意義之一在於證實了長久以來心血管專家之間流傳的想法：降低炎症反應的強度是緩解心血管阻塞疾病的一種方法。此外，該研究所利用的一種叫做"canakinumab"的藥物也將接受FDA的審批。

目前美國每年初次患心臟病的人數達到了635000人，其中存活下來的人群中有40%會因為炎症反應而再次病發。雖說炎症反應是機體抵抗感染或損傷的正常現象，但炎症反應過度會導致其它一些疾病，例如癌症的發生。

當細胞受到損害的時候，將會釋放一些信號分子招募免疫細胞到達受傷的部位。這一現象一般情況下時具有保護效果的，但在心臟病發作過程中這種炎症反應則會導致血管的堵塞，進而導致疾病的惡化。然而，由於能夠降低炎症反應的藥物往往同時具有降低膽固醇等效應，因此難以說明藥物的準確作用機制。

這一次，研究者們測試了諾華開發的一種僅影響炎症反應，而不會對膽固醇造成影響。這種叫做Canakinumab的藥物此前已經被批准用於罕見病的治療。

試驗結果表明，這種藥物的確具有緩解心血管異常癥狀的效果，同時也具有降低肺癌死亡率的作用。但整體來講並不會降低患者的死亡率。因此，該藥物或許能夠為心血管專家們提供一種可行的治療方案，但目前來看還不足以代替現有的治療方法。

相關結果在歐洲心血管學會會議上得到的展示，文章發表在《Lancet》與《New England Journal of Medicine》雜誌上。

6. "垃圾基因"，治療心臟病的新未來

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029002

來自UCLA和Howard Hughes Medical Institute的科學家成功利用抑制基因來控制小鼠的膽固醇水平，家族性高膽固醇血症會引起血小板增多，抑制膽固醇水平是控制血小板的增多治療的一部分。在預臨床實驗中，研究者發現LeXis基因可以降低膽固醇水平、減少動脈阻塞，該治療方法可以減少肝臟細胞中的脂肪堆積。

家族性高膽固醇血症是一種遺傳病，其特徵是低密度脂蛋白-膽固醇非常高，使患早期心臟病的風險加大。

LeXis基因屬於一組特別的基因，一直以來被科學家認為是沒有作用的"垃圾DNA"。然而，人類基因組計劃發現像LeXis這類基因其實是很活潑的，現在這些基因被稱作長鏈非編碼RNA（lncRNA），目前成為了生物學研究的重點。

研究者想測試單獨注入LeXis基因是否可以減緩心臟疾病的病程，於是他們給小鼠注入了LeXis基因並使用對照基因做為參照，然後讓小鼠進行為期15個星期的高鹽、高膽固醇飲食，最後對小鼠進行心臟疾病進程的檢驗。

在接下來的研究中，研究者打算使用體型更大的動物來進一步確定他們的發現，然後結合現存的治療手段對他們的治療方案進行檢驗。

雖然之前的研究已經顯示lncRNA非常重要，然而此項研究是第一次展示利用它們有可能進行基因治療來治療人類疾病。所謂的"垃圾DNA"也許有一天能為治療家族性高膽固醇血症或者其他難治之症提供機會。

此項研究已發表在《Circulation》雜誌網上。

7. 體育鍛煉如何能夠保護心臟？

經常性的鍛煉對於治療心臟衰竭具有很好的效果，其中包括防止精神萎頓，控制動脈血壓，提高心血管功能，防止心臟細胞死亡等等。根據報告，70%的心臟衰竭患者病發後存活時間不超過5年。

最近，來自巴西的研究者們在最近發表在《Autophagy》雜誌上的一篇文章中揭示了有氧鍛煉對於提高心臟功能的好處。"簡單來說，我們發現有氧鍛煉能夠消除心臟細胞中那些功能出現問題的線粒體"。該文章的作者Batista Ferreira教授說道。

此前發表在《plos one》雜誌上的一項研究中，作者發現大鼠在接受了有氧鍛煉之後其蛋白酶體能夠重新激活，從而有助於清除受損的蛋白質。這一研究還發現心臟衰竭患者的心臟細胞中蛋白酶體的活性降低了50%左右，因此許多蛋白得不到及時的清理，進而破壞細胞結構，造成細胞死亡。

而在最近的這項研究中，作者同樣利用了大鼠的心臟衰竭模型進行研究。通過電子顯微鏡分析，作者發現心臟衰竭大鼠的心臟細胞中存在大量線粒體的聚集現象，進一步，作者發現這些聚集的線粒體功能受到的損害。

之後，作者讓心臟衰竭的大鼠接受了為期8周的有氧鍛煉：每天跑步60分鐘，每周5天。通過與健康小鼠以及心臟衰竭但沒有接受鍛煉的小鼠進行對比，作者發現鍛煉能夠將心臟衰竭的比例從18%下降到5%，ATP的水平也有一倍的上升。

"我們的結果表明，鍛煉身體不僅能夠防止，還能夠恢復心臟衰竭的影響。我們認為體育鍛煉能夠調節與線粒體清除有關的蛋白的活性，從而維持線粒體的整體活性。不過具體的分子機制有待下一步的研究"。作者認為，一旦關鍵的蛋白成分得到揭示，將可能作為治療心臟衰竭的靶點。

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