Science最新研究揭示：帕金森病治療的潛在靶點

威廉·理查·高爾斯繪製的帕金森病插圖，兩幅插畫分別由前面和右側描繪了同一個男人，可見他面無表情、彎腰駝背、舉步維艱。此圖首見於1886年出版的《神經系統疾病手冊》（A Manual of Diseases of the Nervous System）。來源：維基。

撰文｜梁希同

責編｜李 娟

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

帕金森症 (Parkinson』s disease) 是第二高發的神經退行性疾病，僅次於阿茲海默症，在60歲以上人群發病率高達1%。患者以喪失行動能力為主要病症，主要致病原因是位於中腦黑質的多巴胺神經元功能衰退或死亡，影響多巴胺神經遞質生成，進而導致身體出現一系列運動障礙。帕金森症中存在多種神經元功能的異常，但為何多巴胺神經元首先受到影響，其致病機制目前尚不清楚。

通過對有家族遺傳病史的患者進行研究，科學家發現了多個與帕金森症有關的基因突變。突變基因主要在兩類細胞信號通路中發揮功能：線粒體通路和溶酶體通路。這兩類不同的信號通路異常都能引起相似的臨床病症。那麼，二者之間存在何種聯繫，又受到哪些共同因素的影響呢？

9月7日，發表在Science的一篇論文針對上述兩個問題提出了可能的解釋機制。這項研究由美國西北大學Dimitri Krainc研究組所開展，他們認為，多巴胺的氧化可能是諸多致病因素的聯結點，是引發下游一系列病症的主要因素，也是導致多巴胺神經元功能首先衰退的原因。

這項研究使用的多巴胺神經元細胞模型，是從攜帶DJ-1基因突變的帕金森症病人身上獲得的成纖維細胞經iPSC(誘導多能幹細胞)誘導分化而成。研究者發現，帶有突變DJ-1基因（該基因與細胞抗氧化功能有關）的細胞中，線粒體的氧化應激增加，致使線粒體受損和功能異常。同時，細胞內氧化態多巴胺的水平也高於對照組，溶酶體中的GCase（glucocerebrosidase，葡糖腦苷脂酶）的活性則低於對照組，細胞內α-synuclein(α突觸核蛋白，該蛋白因錯誤摺疊而形成聚集體) 的水平高於對照組。進一步實驗發現，在正常人源iPSC分化成的神經元細胞中敲除DJ-1基因之後，也會出現上述表型。而且，這種表型在其他幾種不同致病基因突變的病人多巴胺神經元中也存在。

隨後，他們證明了這些表型均與多巴胺的氧化有關。研究者發現氧化態多巴胺的水平升高，能夠使溶酶體中的GCase活性下降，影響下游溶酶體功能，同時增加α-synuclein的水平，促進帶有神經毒性的蛋白聚集物形成。進一步研究發現，當用線粒體抗氧化劑或多巴胺合成抑製劑處理細胞，改變線粒體氧化應激水平和氧化態多巴胺水平，就能夠扭轉以上現象，提高GCase活性，降低α-synuclein的水平。

復旦大學生命科學學院魯伯塤研究員對《知識分子》說：「這是一項非常重要的研究，不僅解析了帕金森病中線粒體異常與溶酶體功能異常的關係，也解釋了一直以來小鼠疾病模型在表型方面不理想的原因。」這是因為，上述人源iPSC分化得到的神經元中觀察到的病理表型，在DJ-1敲除的小鼠帕金森疾病模型中卻觀測不到。

不過，無論是提高小鼠體內的多巴胺水平，還是促進α-synuclein形成蛋白聚集物，都能在DJ-1基因缺陷小鼠重現上述病理表型，導致小鼠多巴胺神經元功能衰退。

為了更好地比較小鼠和人類多巴胺神經元的區別，研究者製備了小鼠iPSC來源的多巴胺神經元細胞模型，進一步證明了線粒體氧化應激和氧化態多巴胺水平的升高，是產生神經毒性的可能原因。此外，研究者發現氧化態多巴胺的積聚與多巴胺代謝異常有關。人類和小鼠中多巴胺代謝的不同可能是因為細胞內鈣穩態的不同所致。

中科院生物與化學交叉研究中心王文元研究員對《知識分子》說：「這項研究找到了多巴胺缺失、線粒體功能受損和蛋白異常聚集這三個表面看似不同的致病因素之間的聯繫，為疾病治療指出了一個可以聚焦的靶標。從研究方法上來講，這項研究利用了誘導性多能幹細胞（iPSC）這項技術，相同的現象在小鼠疾病模型中則檢測不到。由此看來，就研究複雜的神經系統疾病而言，一個好的疾病模型是非常重要的。提示我們iPSC技術對於神經系統疾病的基礎研究和臨床治療都具有重要價值，也堅定了我在自己實驗室利用此技術探索疾病治療方案的信心。」

參考文獻：

L. F. Burbulla et al., Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson』s disease. Science 10.1126/science.aam9080 (2017).

製版編輯：飲水食糧丨

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