肝內膽管細胞癌的現代認識與發展

文章來源：中華肝臟病雜誌, 2017,25(05): 336-338

作者：王慶 周華邦 胡和平

摘要

儘管肝內膽管細胞癌（ICC）發病率較低，但它是繼肝細胞癌後最常見的原發性肝臟惡性腫瘤，而且，近幾十年來發病率及其病死率呈明顯上升趨勢。一方面，由於缺乏特徵性的臨床癥狀、特異性的腫瘤標誌物以及影像學表現，早期診斷極為困難；另一方面，該腫瘤具有高度惡性的生物學行為，肝外轉移早，即使手術切除，術後常常較早複發，患者總體預後極差。遺憾的是，由於其發病率較低，患病人數相對較少，臨床上對其重視不夠；由於臨床資料、標本缺乏，對ICC的研究也不夠深入，發病機制仍不清楚。現就近年來ICC的新進展進行探討，主要包括發病危險因素、分子機制、新的診斷標誌物、治療（包括分子靶向藥物）等，旨在提高人們對ICC的理解與認識。

肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發生於膽管二級以下分支的腺癌，也是次於肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的第二位原發性肝臟惡性腫瘤，約佔原發性肝癌的10%～20%[1]。ICC發病率存在明顯的地域性差異，但在全世界絕大多數國家其發病率呈逐漸上升趨勢。由於該病早期診斷極為困難，目前又無確切有效的非手術治療方法，加上該病具有高度惡性的生物學行為，導致多數患者就診後短期內死亡，即使行根治性切除，術後5年總生存率也僅為30%左右[2]。因此，重視與加強ICC的研究是提高其診治水平，改善其預後的重要措施。

一、ICC起源：

傳統認為，ICC起源於肝內膽管上皮細胞，而近來的研究結果證實，ICC還可起源於肝細胞、幹細胞以及膽管旁腺體細胞[3]。不同的細胞起源，完全可能造成不同的生物學行為，因此，對每一個ICC患者，判斷其細胞起源可能對於個體化診療起到一定作用。

二、高危因素的研究與監測：

早期診斷困難，69%患者在診斷時已為Ⅲ、Ⅳ期[1]。既往研究結果提示ICC的發生主要與肝吸蟲、原發性硬化性膽管炎、肝內膽管結石相關，與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）、丙型肝炎病毒慢性感染無關，但近期研究結果顯示，HBV、丙型肝炎病毒感染也是ICC發生的高危因素[4]。在我國，ICC發生的主要危險因素包括：肝內膽管結石、HBV感染（包括隱源性HBV感染），以及各種原因特別是HBV所致的肝硬化等[5,6]；對這些高危人群的監測將有助於ICC的檢出，提高其早期診斷率。

三、發病機制的研究：

對於HBV感染相關的ICC，其發病機制可能與HCC存在著許多相似性，包括發病年齡、性別，以及肝炎、肝硬化等方面，近期有報道HBV相關ICC患者p53突變率較高，也與HCC一致，說明兩者有相似的發病分子機制。而未感染HBV的ICC則不然，KRAS突變率高，幾乎僅見於未感染HBV的ICC，表明未感染HBV的ICC可能存在另外的發病機制[5,7]。一組國際上最大系列ICC基因突變譜的研究結果證實：ICC相關突變基因25個，其中8個為可能的驅動基因：p53、KRAS、IDH1、PTEN、ARIDA、EPKK1、ECE2、FYN；同時還發現存在線粒體基因(如MT-ND4、MT-ND5、MT-CO1、MT-ND1、MT-ND6及MT-CO3等)的突變，以及三條信號轉導通路KRAS/PI3K、p53/細胞周期通路、轉化生長因子β/Smad-4通路因子的突變，這為ICC的發生提供了重要理論基礎，也提示Warburg效應在ICC發生中可能起到重要作用[6]；該研究結果為今後血清學診斷與靶向治療提供了重要的基礎。

四、ICC臨床診斷：

ICC早期多無明顯癥狀，如有癥狀也無特異性，CA19-9、癌胚抗原是目前較為有效的血清學指標，尤其是CA19-9≥1 000 U/ml，可能與轉移相關，但膽道梗阻、肝內膽管結石、肝硬化等也可升高，且其靈敏度、特異度均不理想，分別為62%、63%[7,8]。有報道認為CYFRA21-1的特異度可能高於CA19-9，MiRNA-21、MiRNA-221等非編碼RNA也可能成為診斷標誌物，但均需深入探討[9,10,11]。

明確診斷主要依賴於影像學和病理學檢查，影像學檢查對病灶大小、多少、部位、分期的判斷，及治療方法的選擇都有重要意義[12]。但影像學檢查各有特點，應根據臨床需要選擇。通常，超聲檢查是基本的篩查方法；磁共振成像對ICC定性診斷可能優於CT，同時對肝內病灶的診斷以及界限判斷有利；CT對血管侵犯以及局部淋巴結轉移有較好的作用；正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像（PET-CT）對肝外病灶的發現有較好的價值。

五、ICC治療：

手術依然是ICC治療的首選方法，但首診時僅15%的患者有手術機會[13]；且手術後5年生存率為25%~35%[14]。肝移植是否作為ICC適應證一直存在爭議，主要是5年生存率僅10%~18%。近年有報道，嚴格選擇< 2 cm的ICC，肝移植可能獲益[8,9]。射頻消融治療ICC的效果雖不及HCC，但對< 3 cm的單個病灶，以及手術後殘留或局部複發者可能獲益。經動脈插管化療栓塞的治療作用有限；隨著放射治療技術的發展，如射波刀、重離子放療等，其對ICC的治療價值值得探討。吉西他濱聯合順鉑或奧沙利鉑，對於不能手術的進展期ICC是一種選擇。

六、ICC靶向治療：

到目前為止，ICC無標準的靶向藥物，但隨著突變基因檢測技術的進步，以及藥物研究的進展，使得精準治療成為可能；應用新一代測序技術對新鮮凍存的ICC組織進行外顯子測序，或通過對ICC組織切片深入研究尋找突變基因，及從外周血中尋找循環腫瘤DNA，並根據突變基因，選擇有效藥物，這已使部分患者的腫瘤得到控制，生存期延長。但腫瘤的異質性，以及有無針對性藥物、藥物誘發的耐葯等，依然是非常複雜且必須面對與研究的問題。同時ICC有較高的程序性死亡配體1（programmed death ligand-1, PD-L1）的表達，這為今後PD-1及PD-L1的應用奠定了基礎[15]。未來，模式動物(PDX)完全可能為ICC敏感藥物的篩選提供重要的研究模型。

參考文獻（略）

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