頂尖投資人：基因療法必須要在5年里證明自己

▎葯明康德/報道

編者按：MPM Capital的董事總經理Mitchell H. Finer博士在基因療法和細胞療法領域有著30年的豐富經驗。這名bluebird bio的前任首席科學官在這一領域有著獨到的看法與見解。他認為基因編輯，或基因組改造技術是相對較新的技術，但非常令人興奮。不過它也指出，從基因組改造到上市的醫藥產品之間，還有很長的路要走，路上還要克服許多挑戰。在葯明康德的本次深度訪談中，各位讀者將了解到這名資深投資人對基因編輯實際應用的諸多洞見。

本文是葯明康德「基因編輯專家獨家深度對話」的第3篇文章：

葯明康德：Finer博士，感謝您接受我們的專訪。作為基因療法的專家，您能談談在基因編輯領域，您的投資策略嗎？

Mitchell Finer博士：我是在幾年前加入MPM的。當我還是bluebird bio的首席科學官時，就非常關注基因編輯領域，也很早開始關注基因組的改造。bluebird在2014年收購了Pregenen，這是一家開發歸巢內切核酸酶（homing endonuclease）的公司。當時，CRISPR技術已經吸引了不少風投機構的注意，但在2014年，這項技術還處於很早期。因此我們認為它還有非常長的一段路要走。和CRISPR相比，歸巢內切核酸酶的改造要複雜得多，也不像CRISPR技術那樣，能靶向那麼多基因組裡的序列。但它的好處是有許多蛋白與DNA的相互作用，因此有非常好的特異性。另外，這些分子相對小而緊實，方便遞送。

歸巢內切核酸酶（圖片來源：bluebird官網）

後來，CRISPR領域出現了巨大的進步。MPM一直關注有創新技術的公司。作為MPM在基因療法產品開發上最有經驗的人之一，我繼續關注著基於CRISPR的技術，以及其他的基因組改造技術。我認為這些技術目前的問題在於體內療效，以及脫靶活性。我認為這些技術還沒有讓人興奮到不斷鼓掌的地步。CRISPR在解決脫靶編輯上還有很長的路要走。另外，基於具體編輯位點的不同，我們還需要了解gRNA(guide RNA)的活性，確保它能覆蓋整個人群——我們想要儘可能簡單的產品。

如果只是考慮體外的基因組改造，這就不成問題，因為遞送是最容易解決的。但我認為問題是：我們究竟是依照每名患者的不同來開發gRNA，還是開發出一種能應用在所有條件下的gRNA。

另外，在免疫療法領域，如果我們要做體外的基因組改造，你會想一次性改造多條基因嗎？這做起來的難度又有多大？當許多公司演示各自基因組改造技術時，這些都是我不斷在問的問題。在人類原代細胞里使用什麼遞送技術？在這些細胞里的效率是多少？為了在生物學上有意義，要使用體外基因編輯技術改造多少條基因？人們想要在體外編輯T細胞，帶來免疫療法，這不僅僅是改造一條基因。這些是專註於體外基因組改造的公司正在努力解決的難題。

在MPM，當人們來尋求投資時，我會說：「我相信你們能做好科學的部分。現在你能不能告訴我，你們要怎麼樣來生產和開發這項產品？」我通常相信這些人是富有創造力的科學家，然後我會問，我們能在投資後，獲得下一個里程碑嗎？要在人體內進行測試，我們還需要做什麼？我喜歡反推，這就是我看待所有技術的方法。有些瞬間，我會將一切現實問題拋之腦後，稱讚這些科學發現，相信它們能取得成功。但隨後，我又會問，我們要怎樣開發這款產品？它的成本是多少？假設我看到的科學部分都真實有效，它在開發過程中又會遇到哪些技術阻礙？

葯明康德：非常詳細的解讀！那在您看來，哪些疾病最適合用基因編輯的手段來治療？在應用上，您覺得有哪些局限嗎？

Mitchell Finer博士：一些公司正在探索體內基因遞送的方法來治療疾病，目前還沒有獲得成功。體外基因編輯明顯是讓基因進入細胞最簡單的手段，領域內也有很多有趣的改造目標。

細胞分裂的過程中，有完整的修復機制。目前人們做的基因組改造是使雙鏈DNA斷裂，細胞就會變得非常「緊張」。細胞不喜歡雙鏈DNA斷裂，因為這是高致突變的，會導致染色體的重排。另外，細胞里有DNA損傷的檢查點，一旦雙鏈DNA斷裂積累過多，就會導致細胞凋亡。當你用慢病毒（lentivirus）或HIV的病毒載體時，也會產生雙鏈DNA斷裂。但一般來說，我們引入的慢病毒整合酶蛋白分子數量非常少，因此產生的雙鏈DNA斷裂數量也很少。相對那些正在複製，有修復機制的細胞來說，那些沒有複製的細胞會對這些斷裂更敏感。

因此T細胞就是一個絕佳的改造目標。那些用體外基因編輯技術改造T細胞的公司的模式最合理。這些細胞最容易改造，而且不會一直存活。因此從安全性的角度講，脫靶效應就不會是一個問題。造血幹細胞也是一個有趣的改造目標，但它還需要進一步的驗證。造血幹細胞的挑戰在於恰到好處地表達核酸酶，而不引起DNA損傷反應以及凋亡。

利用體內基因編輯技術，單基因遺傳病是非常好的治療目標。當然，這具有體內遞送上的挑戰。我們必須考慮遞送的問題。買房子時，我們一而再，再而三地考慮位置，基因療法也是一樣。你需要在恰當的細胞內，做恰到好處的表達，不引起損傷。這就是體內遞送需要考慮的。

所有CRISPR相關的公司在開發基因療法產品上都經驗有限。一定要讓人們意識到這不僅僅是一個複雜的基因組編輯問題，還是一個遞送問題。治療腦部或眼睛的疾病涉及的是基因組編輯和體內糾錯，但在此之外，基因遞送上還存在不少亟待解決的問題。

葯明康德：那您怎麼看待基因編輯技術在未來5-10年里的發展？

Mitchell Finer博士：對於早期的臨床試驗來說，一定要在5年里體現出臨床益處，否則它的價值就會消失。在1990年代，癌症疫苗公司都有很高的估值，但後來它們都失敗了。CRISPR公司也需要證明能夠帶來有意義的臨床益處。這些公司面對的是全新的載荷問題，這方面的信息還不是很完整，而且有遞送的挑戰。謹慎選擇臨床適應症非常重要。因此我認為對所有的公司來說，挑戰在於遞送。目前基因療法還沒有解決這個問題。不過它正在得到解決，CRISPR公司一定要仔細留意。

體外T細胞基因編輯也有著挑戰。在針對惡性血液癌症之外，你還需要一個抗原受體，並調控腫瘤的微環境。這意味著你要修改多條基因。因此如果你要通過基因組改造的方法來實現這個目標，你就需要敲除或引入多條基因，這非常複雜。

blurbird公司研發管線（圖片來源：bluebird官網）

當然，基因組改造的前景還是非常令人興奮的，我就是為之興奮的人之一。因此，我在bluebird領導了對基因組改造公司的收購。但考慮到遞送問題，我們目前的管線距離成功還挺遙遠。我們必須找到證明它有效的最佳方式。bluebird有非常好的管線。我們並沒有因為想在短期內取得成功，就把所有的寶都押在基因組改造上。bluebird的首席執行官Nick Leschly先生能夠應用這個戰略，真是非常智慧。

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葯明康德：在您看來，基因編輯領域還有足夠的空間留給創新公司嗎？還是說這個領域已經趨於飽和了？

Mitchell Finer博士：我們會繼續關注幾種不同的全新基因組改造技術。但我希望新的技術不是依賴於已有的CRISPR Cas9知識產權。

歸巢內切核酸酶的空間還非常廣闊。Precision Biosciences，Cellectis，bluebird這幾家公司都有各自的歸巢內切核酸酶。Sangamo Therapeutics公司還有自己的鋅指核酸酶（ZFN）技術，但設計ZFN是一件非常花時間的事。這就是為什麼Sangamo也進入了TALEN（transcription activator-like effector nucleases）領域。在這個領域裡，Sangamo和Cellectis佔有統治性的地位。

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最有趣的會是Cas9，或者是相關的技術。未來，如果有人和我介紹一個基於Cas9的公司，我只需要確認這是一個全新的平台就可以。我會反推說，假定它能工作，你怎麼遞送它，它的生物活性又怎樣？我喜歡反推的工作，這樣我能夠真正地融入到科學中。

當然，在MPM，我們關注創新技術。我們也在投資的公司里發揮主動，扮演不同的合作角色——有些是投資上的合伙人，有些是運營上的合伙人。我們中的有些人喜歡匯總技術，在勾勒出的基礎上創立新公司。當我們投資一家公司時，我們的合伙人會出任首席執行官、首席醫學官、首席科學官這樣的角色。我們同樣承擔其他主動的角色。如果一家公司帶給我們有趣的技術，我們就會讓我們的運營合伙人與這家公司合作，填補上初創團隊的空缺。

我一直在積極尋找基因組改造方面的投資機會。

葯明康德：您認為公眾對基因編輯的接受上會有挑戰嗎？

Mitchell Finer博士：在1990年代晚期，當我說能用HIV病毒作為療法時，別人看我的眼神就好像我是火星人一樣。我知道bluebird的兩款利用HIV慢病毒載體開發的產品已經上市很久了。如果人們能夠接受一款基於病毒的療法，那麼他們相對更容易接受基因組的改造。

我認為公眾應該得到保護。我們需要有風險和收益的評估，需要有臨床上有意義的風險。在批准新葯前做這樣的評估是監管部門的工作。癌症免疫療法具有破壞性，但當你熬過這一關，疾病複發的風險就會顯著降低。這就是你應該接受這個風險的理由。

葯明康德：在您看來，基因編輯在生物技術的進展史中能排到怎樣的位置？

Mitchell Finer博士：這要看它是怎麼使用的了。基因組改造能誕生許多種不同的東西，但關鍵在於知道怎樣將它變成療法。學術界的研究進展固然令人興奮，但它不是新葯開發。新葯開發如此昂貴，從概念到上市要花上7-10年的時間，並不是沒有理由的。這是因為我們需要嚴格的重現結果，並能擴大這些成果，來開發一款能被生產、複製、規模化的新葯，治療廣大的患者群體。這是一個巨大的需求。

如果一個人說基因編輯的歷史地位和原子分裂一樣重要，我大概會不同意這個觀點。基因編輯是許多種工具之一。舉例來說，病毒載體對體內基因療法來說是必須的，被稱為「合成載體」的納米顆粒也正在開發之中。基因組改造是武器庫里的重要成員，但真正的進展，會是開發遞送任何載荷的方法。它可以是通過病毒來實現的整合方式，也可以是僅僅轉入細胞的非整合方式。目前，這些遞送方法的重要性被低估了。我想說基因編輯是一個令人興奮的工具，但我總是要從藥物開發者的角度來審視它。

我的整個職業生涯都在從事細胞療法、基因療法和胚胎幹細胞療法，至今已經有30年了。我喜歡其中的複雜性。但我還是想說，基因組改造只是武器庫里的一員，它雖然令人興奮，但我們不要忘記，武器庫里還有其他重要的武器。

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