嚴重流感感染：發病機制、診斷、管理和未來治療（2）

嚴重流感感染：發病機制、診斷、管理和未來治療（2）

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重症行者翻譯組 李國新

治療

嚴重流感感染的管理主要是支持性措施。標準措施應包括那些用於治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的措施。嚴重流感感染的治療藥物有限，奧司他韋是最常用的抗病毒劑。最近的薈萃分析表明奧司他韋可以減輕癥狀持續時間，降低發生病毒性肺炎等下呼吸道併發症的風險。然而，療效依賴於奧司他韋在流感疾病早期階段使用。這可能會導致ICU患者的管理困難，因為這些患者常常已處於疾病的晚期階段。但是不管發病時機如何，在所有高風險患者中都應考慮使用奧司他韋。目前世界衛生組織（WHO）的建議表明奧司他韋應用於免疫功能受損的患者、嚴重合併症或潛在慢性肺部疾病的患者、年齡 65歲、病態肥胖、養老院居民，懷孕或產後婦女以及伴有嚴重呼吸道疾病的患者。

如最近出版的薈萃分析所提出的，最好避免使用低劑量類固醇。在這項薈萃分析中，作者分析了9例隊列研究（n=1405）和14例病例對照研究（n = 4,700）的數據。他們發現在隊列研究中，皮質類固醇治療與死亡率增加相關（相對風險[RR] 1.85；95％置信區間[CI] 1.46-2.33;p

未來的療法

雖然嚴重流感感染常規治療措施有限，新穎的治療藥物顯示出巨大的希望。這些新型藥劑主要包括兩類：調節宿主反應的免疫劑和抑制病毒複製的抗病毒劑。

（一）調節宿主反應的免疫劑

1、控制病毒RNA複製的宿主因素

流感病毒成功複製前需進行轉錄mRNA。病毒RNA初級轉錄的啟動取決於宿主RNA聚合酶的活性。這種轉錄過程的抑制可以終止病毒RNA複製開始，提供了治療機會。此過程的抑製劑，如CDK9抑製劑，已進行臨床前評估。

2、宿主信號通路受氧化還原平衡影響

流感病毒劫持宿主細胞信號通路有利於其自身的傳播。促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑的磷酸化已被證明有助於病毒核蛋白的轉運。因此，抑制MAPK通路有減少流感病毒傳播的潛在可能。與特護醫生特別相關的事實是，MAPK通路的活性是由宿主細胞的氧化還原狀態決定的。N-乙醯半胱氨酸是一種已經廣泛用於ICU患者的藥物，通過調節宿主細胞的氧化還原狀態從而影響流感病毒傳播。最近的一項研究證實了這種藥物在動物模型中治療嚴重流感感染的潛在療效。其他抗氧化劑，如p38抑製劑或谷胱甘肽，也是基於宿主調節宿主細胞中氧化還原平衡狀態的潛在新治療劑。除了MAPK通路外，PI3K途徑對氧化還原平衡的影響也很敏感。PI3K是參與流感感染的一個信號通路。一項體外研究表明，抑制該途徑可以減少流感病毒複製。重要的是，PI3K抑製劑已被批准為抗癌藥物。因此，擴大其作為抗流感藥物使用，可能為未來的調查研究提供了一個有希望的新途徑。

3、調節炎症的宿主因素

核因子κB（NF-κB）是引發炎症的轉錄因子家族。流感病毒利用NF-κB途徑激活機制促進病毒複製。NF-κB途徑抑製劑如乙醯水楊酸可阻斷流感病毒的複製和繁殖。其他途徑抑製劑如SC75741也可減少病毒複製。該藥物具有病毒抗性變體低選擇性的獨特特徵，因而不可能導致病毒耐葯。此外，SC75741最近已被證明可以減少病毒複製以及高致病菌株（例如H5N1和H7N7）中細胞因子的表達，這使其成為進一步調查研究嚴重流感感染的潛在備選藥物。

環氧合酶（COX）途徑是參與流感病毒感染的另一種促炎症途徑。 高致病性流感病毒株，如H5N1，強烈上調COX-2介導的促炎症信號傳導，導致產生H5N1嚴重感染過程中的高細胞因子血症。已經證實非甾體COX-2抑製劑可以抑制人類巨噬細胞中的H5N1感染，使其成為治療嚴重流感感染的另一種潛在藥物。

4、宿主幹擾素途徑

干擾素途徑（I型和II型）是宿主細胞抵制流感病毒感染最有效的防禦途徑。干擾素途徑的激活導致300多個干擾素刺激基因的上調。這些干擾素刺激基因中有許多基因具有有效的抗流感活性，例如MX1抗流感，ISG15抑制流感病毒複製，OAS1、OAS2和OAS3降解病毒RNA，EIF2AK2抑制病毒複製，HERC5正向調節抗病毒反應和IFIT2抑制病毒mRNA的表達。此外，這些基因激活適應性免疫應答並誘導病毒感染細胞啟動程序性死亡。

新的治療策略利用了內源性防禦機制，這種機制通過識別激活干擾素途徑的觸發點抗流感病毒感染。已知有幾種分子途徑可觸發乾擾素途徑。例如，已知Toll樣受體（TLR）3和7可激活肺上皮細胞和免疫細胞的干擾素途徑。在漿細胞樣樹突狀細胞中，TLR7激活產生大量干擾素，大約為人類宿主任何其他免疫細胞干擾素釋放量的1,000倍。漿細胞樣樹突狀細胞中選擇性靶向TLR7的配體可能是潛在的治療靶點。已經證實其他TLR配體，例如Cp G寡脫氧核苷酸（TLR9），在實驗環境中可以防止致死性流感感染。在肺上皮中，TLR3是干擾素途徑激活的主要途徑。目前，大量TLR3和TLR9的激動劑正處於用於治療自身免疫病症、癌症和病毒的臨床試驗階段，可以擴展這些藥物用於治療嚴重的流感感染。進一步調查研究這些有希望的新葯，可能為開發嚴重流感感染新的治療方法敞開大門。

5、參與病毒進入人類細胞的宿主因素

流感病毒在人類細胞中複製之前，需要成功進入細胞。流感病毒利用宿主蛋白水解酶實現這個過程。這種酶的一個實例是屬於II型跨膜絲氨酸蛋白酶家族的跨膜蛋白酶絲氨酸S1（TMPRSS）。該酶位於人類氣道上皮細胞中，在允許流感病毒進入宿主細胞中起重要作用。所以與TMPRSS分子結合的蛋白酶抑製劑是治療流感感染潛在的藥物靶標。最近的研究已經確定了三種TMPRSS分子，即TMPRSS2，TMPRSS4和TMPRSS11D，作為潛在的藥物靶點。 已經在人呼吸道內的多個位置檢測到這些分子，包括鼻粘膜，氣管，遠端氣道和肺。抑肽酶是大多數危重病專家熟知的藥物，是一種蛋白酶抑製劑，已被證明可以減少流感病毒的複製。除了減少病毒複製之外，抑肽酶還顯示可以減少炎性細胞因子，這表明抑肽酶除了對病毒複製的影響之外還有其它益處。到目前為止，TMPRSS分子的發現主要來源於體外模型，未來需要在動物模型和人體臨床試驗中進一步研究。

（二）抑制病毒複製的抗病毒藥物

1、神經氨酸酶

神經氨酸酶是去除被流感病毒血凝素識別的宿主細胞受體唾液酸殘基的糖苷水解酶，因此它是允許病毒穿透粘膜障礙隨後進入宿主細胞過程的重要組成部分。此外，病毒複製後，神經氨酸酶從感染的細胞中分離出病毒粒子，從而促進病毒後代的釋放和隨後的擴散。 因此神經氨酸酶對病毒感染宿主細胞的能力至關重要。因此抑制神經氨酸酶是臨床實踐中目前使用的主要治療策略。大多數臨床醫師將熟悉兩種神經氨酸酶抑製劑扎那米韋和奧司他韋。

不幸的是，這些藥物治療ICU中嚴重流感感染患者的真正療效尚未呈現。這些藥物的絕大多數臨床試驗在非ICU患者中進行。此外，為了有效，這些藥物需要在疾病的早期階段進行。因此目前神經氨酸酶抑製劑的臨床應用在ICU患者中是有限的。為了提高這些藥物的臨床效用，最近已開發一項策略用於增加核准的神經氨酸酶抑製劑的療效。該策略涉及使用多價抑製劑並將化合物與生物相容性聚合物綴合。最近的研究表明，使用這種創新方法可以顯著增加神經氨酸酶抑製劑的抗病毒效力，比之前高出1,000-10,000倍。如果在臨床試驗中得到證實，這些較新形式的製劑在治療嚴重流感感染的患者中可能變得非常有價值。

2、流感血凝素

血凝素對於流感病毒與宿主細胞表面的唾液酸之間的相互作用非常關鍵。此外，病毒包膜和宿主細胞的細胞核內體膜之間的融合是必需的，這是病毒進入宿主細胞的最後一步。抑制血凝素可以通過兩種方法實現：（1）防止病毒表面分子與宿主細胞表面受體的相互作用，（2）阻斷病毒包膜與宿主細胞膜的融合。表3總結了利用上述兩種策略的新葯新近發展。

3、M2離子通道

M2蛋白是流感病毒內的質子通道。進入宿主細胞後，流感病毒通過感知包膜泡囊內pH值的下降來激活M2蛋白。M2質子通道的激活導致從核內體到病毒粒子核心的質子流。病毒內部酸化導致病毒核糖核蛋白複合物的解離。隨後膜融合將核糖核蛋白釋放入細胞質中。這一過程將病毒導入細胞核啟動病毒複製。M2蛋白的其他重要功能是：形成絲狀病毒株、釋放增殖的病毒粒子和穩定病毒粒子增殖場所。由於這些重要功能，M2蛋白的抑製劑提供了理想的治療靶點。眾所周知已獲許可的抗病毒藥物金剛烷胺是M2阻斷劑，其結合M2孔的N末端通道管腔，導致質子排斥並防止後續的病毒脫殼。不幸的是這類藥物不是對所有流感病毒株都有效，例如對乙型流感無效。此外已經有報道出現耐葯病毒變種。這些缺點顯著限制了M2阻斷劑的使用。

結論

嚴重的流感感染仍然是危重症醫生面臨的重要臨床挑戰。這種病情的潛在高發病率和死亡率在過去幾十年中保持不變，主要是由於缺乏有效的治療這類病人的新療法。

但是，近年來我們對該病機制的了解已更為深入。這種深入的了解指出免疫調節異常在引起嚴重疾病中起關鍵作用。此外，我們診斷流感感染、分層高危患者和預後臨床結果的能力也得到提高，這也得益於基因組科學的最新進展。重要的是，目前正在研究大量新型治療劑。這些新型藥物靶向宿主反應途徑的多個關鍵點。調節宿主反應的藥物大有前途，因為失調的免疫是更嚴重感染的主要驅動因素。未來臨床試驗將是接下來重要的一個環節以證明這些新型藥劑的功效。

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