臨床科研基本方法之「隊列研究」

臨床醫學研究同樣由經驗層次和理論層次構成,二者緊密相連共同完成對醫學的認識。經驗層次即感性認識階段,是在臨床實踐收集患者各種臨床信息的階段。為得到科學的結論,收集的臨床信息應具有代表性、客觀性、準確性和可重複性(精確性) 。收集臨床信息可按有無假設和干預分為觀察性研究、實驗性研究和工作性研究(見表1) 。

觀察性研究又分為描述性研究和分析性研究,均不能人為控制試驗條件。描述性研究既無假設又無干預,如病例報告等;分析性研究有假設但無干預,如病例對照研究等。

實驗性研究和工作性研究既有假設又有干預,可人為的控制研究條件,直接探討某個或某些研究因素與結果間的聯繫,如臨床藥物試驗研究等。

理論層次即理性認識階段,是研究者深入到事物內部的聯繫,對感性認識階段的思考,通過邏輯分析和綜合進而對某個或某些臨床現象上升到理性的認識並通過對其歸納,概括出一般原理以指導臨床實踐。

本講重點介紹隊列研究

隊列研究(Cohort Study) 主要用於檢驗病因假設。該研究可直接觀察到人群暴露於病因的情況及其結局,從而確定危險因素與疾病的關係,其設計原理及整理列表如下,見圖1 。

隊列研究為觀察法,是由因到果的研究,其暴露因素是客觀存在的,對照群組可來自同一人群或不同人群。觀察開始前兩個群組必須是未患某研究結局疾病的人群。兩個群組除了暴露條件有差別外,其餘方面條件應基本相似,對兩個群組所有的觀察對象同樣追蹤一個時期。觀察期間,記錄兩個群組的發病或死亡情況,即觀察結局,分別計算兩個群組在觀察期間研究疾病的發病率或死亡率,並進行比較,若有差異,則該暴露因素與疾病的發生或死亡之間存在關聯,直接計算相對危險度(RR) 值。

觀察隊列分固定隊列(指某特定事件發生時的所有人員作為一個隊列。有時指一個相對穩定的人群或相對大的人群) 和動態隊列(指隨時可以增加新的成員的觀察人群) 。

隊列研究有3 個類型,見圖2 。

前瞻性隊列研究要有明確的檢驗假設,所研究疾病的發病率(病死率) 一般不應< 5 % ,要有確定結局的簡便可靠的手段並能獲得觀察人群的暴露資料和完整的隨訪資料,還要有充足的長期追蹤觀察的經費、人力和物力。該研究結果偏倚小,但所需的時間和經費大。

歷史性隊列研究除以上條件外,還要有足夠量的完整的記錄或檔案資料,出結果快、節省時間及經費等,但結果的可靠性差。

雙向性隊列具有上述兩類隊列的優點,在一定程度上互補了他們的不足。

隊列研究的因素包括致病因素(危險因素) ,即導致疾病事件增加的暴露因素和保護因素,即導致疾病事件減少的暴露因素。如吸煙是肺癌的危險因素,胡蘿蔔素是肺癌的保護因素等。

隊列研究要確定結局,結局是指研究者預期的結果事件,即研究對象個體出現的結果。一般結局為發病、死亡或某項化驗指標等。需要注意的是若研究對象存活,判斷其是否發病(複發) 等,要有嚴格的診斷標準;若研究對象的結局為死亡,要有死亡證據。

隊列研究對每個研究對象開始隨訪的時間和隨訪時間的長短直接關係到隊列研究的功效,因此要明確隨訪的開始日和終止日。隨訪時間的長短,取決於暴露與疾病的聯繫強度及疾病潛伏期的長短。隨訪時間的確定以既能觀察到病變的發生又能節省開支為好。

為確定隨訪期,要了解研究疾病的誘導期和潛伏期。疾病的誘導期指病因開始作用到疾病發生的一段時間;疾病的潛伏期指疾病發生到臨床上被發現的時間間隔。

隨訪的方法有調查問卷、醫學檢查、從有關記錄中獲得及對環境的調查與檢測等。

隊列研究的觀察對象一定是未患有某研究結局疾病並在觀察期間有可能發生所研究結局疾病的人群。暴露組要有暴露因素值得研究,可選擇特殊暴露人群(如研究肺癌可選擇石棉廠工人) 、一般人群(如在某社區冠心病) 和有組織的人群團體(如關於全英男性醫生肺癌發病的研究) 。非暴露組(對照人群) 可在選擇人群內、外進行對照,也可同時設內外對照。

隊列研究估計樣本含量時,只有當暴露數目少的情況下觀察整個人群,通常是抽取一定量的樣本,但樣本量要足夠以保證在規定的顯著性水平和把握度水平上檢出暴露組與非暴露組的發病率(病死率) 的差異。顯著性水平即檢驗假設時的假陽性錯誤值(α值) ,該值越小,所需的樣本量越大。通常取α= 0. 05或0. 01 。把握度水平即假設檢驗的假陰性錯誤的概率(β值) ,把握度即1 - β,把握度要求越高,所需樣本量越大。通常取β= 0. 10 ,有時取β= 0. 20。樣本量的大小也受一般人群中所研究疾病的發病率( P0 ) 的影響,P0 越接近0. 50 ,所需樣本量越大;樣本量還取決於暴露人群中所研究疾病的發病率( P1) , P1 不易獲得,可設法得到RR 值,P1 = RR - P0。一般人群和暴露人群發病率的差值(d) 也影響樣本量的大小,d =P1 - P0 ,d 值越大,所需樣本量越小。

在隊列研究開始前要確定暴露組與非暴露組的比例,一般來說,暴露組< 非暴露組, 通常,暴露組=非暴露組。兩組樣本量的確定有計演算法和查表法。計演算法的公式為: n = 2pq(Uα+ Uβ) 2/ (p1 - p0) 2。

例如:隊列研究放射線與白血病的關係。已知一般人群的發病率為0. 0001 ,有放射線暴露的人的發病率為0. 001 ,如果研究者將α定為0. 05 (雙側檢驗) ,β= 0. 1 ,則Uα= 1. 96 ,Uβ= 1. 282 ,代入公式:n = 2 (0.00055 ×0. 99945) ×(1. 96 + 1. 282) 2/ 0. 0001 - 0. 001)2 = 14265. 8≈14266 ,即兩組各需14266 人。

由於隊列研究易發生失訪,為有90 %的把握,應再增加些樣本量, 14266 人/ 0. 9 (把握度) ≈ 15851人,實際兩組各需15851 人。

查表法是根據α、β、P0 、RR 值四個基本數據可查表得n。(請參考: 流行病學研究方法王天根主編1991. P318) 。

隊列研究資料分析常用的率有累積發病率和發病密度等。

累積發病率(CI) 指一定期間內固定人群中發生疾病的概率。

公式為:CI = I / P ×100 %( I = 觀察期內新發病例數P = 開始觀察時人口數) 累積發病率常用於觀察人數足夠多、觀察人口固定、資料整齊時。該指標無時間單位(是概率) ,應用時應考慮、注意觀察時間。

例如:1960 年美國Georgia 州、Evans 縣、Cassel 等對40～70 歲白人男性、無冠心病者609 人進行了血液中兒茶酚胺水平與冠心病關係的研究,根據血液中兒茶酚胺水平分為暴露組122 名,非暴露組487 名,追蹤觀察(隨訪) 7 年,結果見表2 。

發病密度( ID) 指人群中發生的新病例數與該人群中所觀察對象的觀察時間總和之比。表示單位時間內新病例數的變化。公式為: ID = I /ΣTi ( I = 觀察時間內發生的新病例ΣTi = 每個觀察對象的觀察時間之和。發病密度適用於觀察人數足夠多、觀察人口不固定、資料不整齊(含終檢人資料) 。該指標有時間單位:人時數(人日、人周、人月、人年) ,通常用人年。發病密度隨單位時間的改變,其值發生變化,但意義不變(1000 / 世紀= 10/ 人年= 0. 83 / 人月= 0.192 / 人周= 0. 027 / 人日) 。如:觀察101 人,觀察時間3 年。若3 年內101 人均未發生失訪,那麼,暴露人年為101 人×3 年= 303 人年;若3 年內,觀察1 年時,1 例發病,觀察2 年時,2 例發病,那麼,餘98 人觀察了3 年,共觀察1 人×1 年+ 2 人×2 年+ 98 人×3 年= 299 人年,則ID = 3 / 299 人年≈0. 01/ 人年。

人時的計算有三種方法,採用那種方法取決於樣本量。(1) 小樣本時的計算原則是以個人為單位計算暴露人時(年) ; (2) 大樣本時的計算原則是觀察初期人口數與觀察末期人口數之和/ 2 ; (3) 壽命表法用於觀察人數多、避免以個人計算的繁複時。次法將觀察當年進入隊列的個人、終檢人(失訪或隨訪有不滿整年部分的人) 和出現終點結局者均計1/ 2 人年。

隊列研究中有關暴露與疾病關聯強度的指標有相對危險度(RR) 、歸因危險度(AR) 、歸因危險度百分比(AR %) 、人群歸因危險度(PAR) 和人群歸因危險度百分比(PAR %) 。

RR 指暴露人群發病(病死) 率是非暴露人群發病(病死) 率的倍數,公式= I1 / I0 = P1 / P0 = CI1 /CI0 = ID1 / ID0 。RR = 1 說明暴露與疾病無聯繫;RR > 1 說明暴露為有害因素;RR < 1 說明暴露為保護因素。應強調的是RR 值的95 %可信區間,有害因素應強調其下限> 1 ,保護因素應強調其上限< 1 。RR值95 %可信區間= LnRR ±1. 96 √var (LnRR) 的反自然對數。如上題:CI1 = 22 % ,CI0 = 9 % ,則RR = 22 %÷9 % = 2. 44 ,其RR 值的95 %可信區間= Ln2. 44 ±1. 96 √1/ 27 + 1/ 95 + 1/ 44 + 1/ 443 = 0. 36～1. 42 。0.36～1. 42 的反自然對數為1. 43～4. 14 。說明血液中兒茶酚胺水平是冠心病的有害因素(RR 值95 %可信區間為1. 43～4. 14) 。

AR 指暴露人群與非暴露人群發病(死亡) 危險相差的絕對值,即發病(死亡) 危險特意地歸因於暴露因素的程度= ID1 - ID0 = ID0(RR - 1) 。

AR %指暴露人群中由於暴露因素而導致的發病(死亡) 占暴露者的發病(死亡) 的百分比,即暴露人群中,疾病真正歸因於暴露的比例,說明在暴露人群中,有百分之多少病例可通過阻止或減少暴露於該因素來預防此疾病的發生。AR % = ( ID1 - ID0 ) / ID1 ×100 % = (CI1 - CI0 ) / CI1 ×100 % = (RR - 1 ) / RR×100 %。

PAR 指測量在人群中暴露於某因素所致的發病率(病死率) = IDt - ID0

ID t = 全人群某病發病(病死) 率; ID0 = 非暴露組發病(病死) 率

PAR %表示人群中由於暴露於某因素所致疾病(死亡) 占人群發病(死亡) 的百分比。PAR % = ( ID t- ID0) ×100 % =〔P1 (RR - 1) 〕/〔P1 ( RR1) + 1〕×100 %隊列研究常見選擇性偏倚、測量性偏倚和混雜性偏倚,其控制方法如前所述。

來源：懸濟文化

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