老年痴呆症不期而至，背後竟是微生物在作祟！

作者：Jill U.Adams

編譯：子非魚

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2011年底，Drexel大學皮膚病學教授Herbert Allen驚訝地看到了一篇新的研究論文，記錄了阿爾茨海默症患者死後的大腦存在著長螺旋狀的螺旋體細菌。

文章中，國際老年痴呆症研究中心（International Alzheimer Research Center）的Judith Miklossy和她的同事們從495例阿茨海默症大腦中發現451例均存在螺旋體，其中，在25%的病例中該螺旋體被鑒定為Borrelia burgdorferi（Lyme disease的主要病因），而對照組則不存在螺旋體。

此研究則讓Allen回想到40年前，當時他還在約翰霍普金斯大學（John Hopkins University）實習，曾治療一名被診斷患有神經性梅毒的病人，患者表現出神經系統綜合征，如老年痴呆症和由梅毒螺旋體侵入大腦後所產生的一些癥狀。他表示，Lyme病和梅毒之間的對應關係讓他非常感興趣。

Allen最近提出了一個生物膜的新作用：粘附在皮膚表面的細菌菌落在很大程度上可以抵抗免疫攻擊和抗生素治療，而這是因為生物膜阻礙了皮膚管道並觸發了先天性免疫反應，因而可能會導致皮膚頑固性疾病的產生。最新研究表明，致使萊姆病的螺旋體也是可以形成生物膜的，這讓Allen懷疑生物膜是否也能在阿爾茨海默病中發揮作用。

當Allen在已故的阿爾茨海默症患者的大腦中染色時，他發現生物膜與澱粉樣蛋白斑塊是處于海馬區的相同位置的。同樣，Toll樣受體2（TLR2），參與先天性免疫的關鍵受體，也存在於阿茨海默症大腦的同一區域，但對照組卻不存在此現象。因此Allen提出一個假說，TLR2可被存在的細菌激活，但又生物膜封鎖住，進而破壞周圍組織。

螺旋體，口腔微生物的常見菌群，當其萊姆病感染中被活化或進行口腔手術感染時，可通過血液循環來穿過血腦屏障。然而，細菌生長成為生物膜還是需要花費幾十年時間的，而這個時間線與阿茨海默症這種老年疾病是相一致的，Allen也證實了螺旋體的神經侵襲性可在原發感染後50年內出現。

Allen的研究工作確實復興了老年痴呆症發展30年的一個長期存在的假說。近30年來，不少研究者一直都在尋找能觸發神經性疾病的致病微生物，多數人可像Allen一樣於偶然間發現了這種聯繫，而有些人則把它當成他們畢生的研究工作，儘管他們在申請基金和發表結果上存在苛刻的批評和不小的挑戰。

Miklossy就表示，她曾被當做「傻瓜」且其基金申請被拒絕，但是她仍不放棄繼續對阿爾茨海默症的可能病因螺旋體的研究。

阿茨海默症領域似乎已經準備好重新審視一種可能解釋該疾病的發病機制。目前，研究者仍然不能自信地表示，該疾病的特徵如神經炎症、tau tangles和澱粉樣蛋白斑塊均與疾病的進展有關並會成為治療的有效靶點。

目前，基於amyloid-β肽的積累造成的神經病理現象，大多數藥物臨床試驗針對的是amyloid-β肽——阿爾茨海默氏症大腦中的澱粉樣蛋白斑塊，期望能夠通過減少amyloid-β或者減少其產量來改善或延緩痴呆相關癥狀。但不幸的是，研究人員已經多次鎩羽而歸。

去年11月，禮來公司的澱粉樣蛋白靶向抗體solanezumab的三期臨床試驗顯示，在該病早期階段的患者癥狀並沒有得到改善。繼這此昂貴的失敗臨床試驗後，默克公司也停止了小分子藥物verubecestat在輕度及中度患者靶向amyloid-β的酶的臨床試驗。但在通過verubecestat診斷該疾病的早期階段的臨床試驗仍在進行之中。

而這些僅僅是最近一系列治療阿爾茨海默氏病的實驗性藥物，且這些藥物在臨床試驗中沒有顯示出任何益處。倫敦大學學院的分子神經科學家John Hardy指出，有幾種藥物甚至沒有進入大腦。

因而，鑒於研發有效藥物的不斷失敗，不少研究者對該疾病的現有理論表示質疑，並投入了大量的時間和精力挖掘出該疾病的替代理論，如哈佛大學的神經生物學家Rudolph Tanzi就認為關於阿茨海默症的假說必然包括澱粉樣斑塊、蛋白纏結、炎症以及感染等。

微生物在神經領域初露頭角及爭議

1型單純皰疹病毒（HSV1）可快速感染大腦並引起一種罕見且嚴重的腦炎。19世紀80年代末，曼切斯特大學的分子病毒學家Ruth Itzhaki注意到，HSV1患者腦部受損區域跟阿茨海默症患者是一樣的。由於HSV1可在體內潛伏很長一段時間，Itzhaki開始懷疑這種感染與神經退行性疾病之間是否有因果關係。

隨後，Itzhaki在阿茨海默症患者的大腦中找到了HSV1 DNA，但是在年齡匹配的對照組大腦中也發現了同樣的病毒DNA。而且經過多次PCR重複實驗，確定了三分之二到四分之三的老年人，無論他們是否患有阿茨海默症，其大腦均存在HSV1。

於是，她開始尋找為什麼只有一些HSV1感染者發展成為了痴呆症。直到1997年，她發表文章指出，大腦中同時含有HSV1和載脂蛋白E基因突變體APOE1占老年阿茨海默症病例的60%——遠遠高於單獨的因素。但在當時，Itzhaki的這項研究工作並不被人所重視，因為當時研究者對皰疹病毒可在身體和大腦中停留一現象並不認可。

而與此同時，Lausanne大學的神經病理學家Miklossy則詳細描述了由螺旋體引起的大腦損傷，這是由Lyme細菌引起的神經綜合症。Miklossy在一個頭部外傷病例中發現了細菌入侵和斑塊形成的證據，並將注意力轉移到了阿茨海默症上。

她從14名阿爾茨海默氏症患者的腦組織中分離出了螺旋體，且在13個年齡匹配的對照組中沒有發現。此外，靶向澱粉樣前體蛋白（APP）單克隆抗體也可與螺旋體產生交叉性結合，這也表明細菌也可能是蛋白amyloid-β的重要來源。

同樣，Miklossy在1993年發表其研究論文時，儘管也收到了一些積極的反應，但她與Itzhaki一樣，面臨著嚴重的質疑。當時很多人認為她的研究工作是「愚蠢的、瘋狂的。」

與此同時，美國第三份將阿茨海默症與微生物感染的證據出現了。在MCP-Hahnemann醫學院的微生物學家Alan Hudson和Brian Balin在給阿爾茨海默病腦組織進行胞內細菌檢測時，一些樣本中檢測出了肺炎球菌陽性反應。

細菌存在於與阿爾茨海默病神經病理學相關的腦區域的小膠質細胞和星形膠質細胞中，例如海馬和其他邊緣系統區域。

儘管該文章得到了世界各地的新聞報道，但是文章作者去參與阿爾茨海默症會議時，其他該疾病的研究者並不認同此項研究。顯然，在當時阿爾茨海默病症可能是由微生物感染造成的觀點並沒有獲得學術界的普遍認可。

新時代、新機制

去年，Itzhaki、Miklossy、Hudson和Balin，以及其他29位科學家在Journal of Alzheimer』s Disease雜誌上發表了一篇綜述，闡述了微生物在該疾病上的作用。該篇論文以懇求的方式陳述道：「我們是研究阿爾茨海默症的研究者和臨床醫生，我們寫信來表達我們對疾病的一個特殊方面被忽視而感到擔憂。」

轉基因小鼠(頂層)大腦注射沙門氏菌的48小時後，可在相同區域表達高水平的amyloid-β

近年來，阿爾茨海默氏症的研究者似乎也認同了病原體假說。哈佛大學的微生物理論學家Tanzi也是幾十年里該疾病領域中的傑出人物，他在1987年首次發現阿爾茨海默病基因。

最近，Tanzi及他的同事們證明amyloid-β可抑制致病菌的體外生長，如白色念珠菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌等，並認為阿爾茨海默症相關肽具有抗微生物的特徵。

而Tanzi提出了一個新假說，即微生物可誘發機體的自身免疫反應，其中amyloid-β就起到了關鍵作用，該肽圍繞感染部位，以保護健康組織免受入侵者的侵害。然而太多的結塊可能導致自身產生問題——斑塊可觸發神經元死亡。

隨後Tanzi研究團隊發現，與微生物相結合的amyloid-β可聚集更多的amyloid-β來包裹住入侵者，使它們遠離宿主細胞。而在阿爾茨海默症的轉基因小鼠中，沙門氏菌的感染可讓大腦的海馬區和顳葉皮層沉積澱粉樣蛋白斑塊，而這些大腦區域在血腦屏障被破壞後最容易受到病原體感染。

儘管有越來越多的證據支持阿爾茨海默氏病的微生物理論，但對此類研究的資助仍然難以獲得。在這一領域工作的科學家們也繼續受到阿爾茨海默氏症其他研究者的懷疑。倫敦大學學院的Hardy堅定不移地站隊澱粉樣蛋白假說陣營，雖然他意識到了Itzhaki、Tanzi和其他一些人的研究工作，但他仍提出反對意見。

Hardy認為微生物導致阿爾茨海默氏症的想法並不能完全解釋這種疾病的遺傳特徵，也無法解釋斑塊和纏結在病態大腦中的特徵解剖分布。他認為血液傳播疾病在大腦中分布會更為廣泛。「這並不正確，」他說，「它不符合流行病學、神經病理學或遺傳學，他需要看到更多的實驗證據如感染小鼠或靈長類與該疾病之間的關係。」

對此，微生物學家們坦率地承認，微生物觸發並不是阿爾茨海默氏症的唯一病因。在Itzhaki的病例中，大約40%的病例並沒有被HSV1感染解釋。當然，阿爾茨海默氏症可能與感染有關的觀點並不局限於任何一種病原體，簡言之，某些病原體進入大腦後，免疫應答反應則導致了amyloid-β的積累進而形成了斑塊。

由於阿爾茨海默症的實驗性藥物常常在晚期試驗中失敗，Hardy也承認，阿爾茨海默氏症的致病因素在這一點上還有更多的問題有待研究。目前所有的證據表明澱粉樣蛋白很重要，且該領域的大部分資源都花在了這些生物標誌物上。但因果關係和重要性是兩回事，畢竟當在我們看到amyloid-β時，大腦已經病了很長時間了。

參考文獻：

http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/50208/title/Do-Microbes-Trigger-Alzheimer-s-Disease-/

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