專題筆談│二膦酸鹽在兒童骨質疏鬆中臨床應用及安全性

摘要

二膦酸鹽（BPs）類藥物是成人骨科常用的抗骨吸收經典藥物。近年來，BPs在兒童骨質疏鬆中的應用越發廣泛，研究顯示，BPs可安全有效地增加骨密度、降低骨折率。然而，考慮到BPs在成人患者中出現的不良反應，其對患兒的潛在影響仍需觀察。目前，BPs在兒童中的用藥指征仍未明確，患兒用藥期間要密切隨訪。該文討論了BPs在兒童中的最新應用進展，介紹了已經被報道的臨床常規治療方案和建議，並就常見和潛在的不良影響進行討論。

關鍵詞

二膦酸鹽；兒童；骨質疏鬆；成骨不全

1 二膦酸鹽簡述

二膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）是治療成人骨病的常用藥物，在絕經後婦女骨質疏鬆中的應用尤其受到重視。近年來，BPs在兒科中的應用也越來越多。臨床實踐表明，BPs可有效改善患兒骨量，且無明顯副反應。但在成人中已有下頜骨壞死、非典型股骨骨折等不良反應的報道［1-4］，因此，對BPs在兒科中應用的安全性也要引起重視。目前兒科病例較少，多數疾病的臨床應用尚未納入足夠的病例可進行分析統計，暫時也還沒有明確的BPs兒科用藥指南及更大樣本、更長期、更嚴密的臨床實驗研究。本文主要介紹已經在臨床對照研究中被證明了BPs有效性的兒童骨質疏鬆，並對BPs常見副反應和潛在不良反應加以說明。

BPs是一種人工合成的焦磷酸鹽類似物，能夠選擇性吸附於骨基質表面。BPs可降低法呢基焦磷酸合酶活性，抑制破骨細胞介導的骨吸收和成骨細胞、骨細胞的凋亡［5-6］，廣泛用於原發性和繼發性骨質疏鬆。常見BPs有帕米膦酸鈉（ pamidronate ）、阿侖膦酸鈉（ alendronate ）、唑來膦酸鹽（ zoledronate ）、伊班膦酸鈉（ ibandronate ）、利塞膦酸鹽（ risendronate ）、奈立膦酸（neridronate）等。BPs胃腸道吸收率＜2.5%，主要分布於骨組織，在肝、腎、脾等組織中也有分布，靜脈注射BPs半衰期為1～2 h，大部分經腎臟代謝，參加骨代謝，中斷用藥多年後仍可被檢出［7］。

2 BPs在兒童骨質疏鬆中的應用及安全性

2.1骨質疏鬆骨質疏鬆是一種以骨量和骨組織微結構破壞為特徵，骨脆性增加的多病因骨代謝異常性疾病。骨強度由骨微架構、膠原和礦物質含量等多因素決定，但這些指標檢測較為困難，而雙能X線吸收檢測（DXA）是一種經濟、簡單、放射量小的檢測手段，常作為測定骨強度的替代方法診斷骨質疏鬆。在兒科中，常以DXA-Z值作為結果判讀依據，國際臨床骨密度協會（ISCD）建議，應該在骨密度Z值≤-2.0且伴有臨床意義的骨折病史（如下肢長骨骨折、椎體壓縮性骨折或上肢多發性骨折）時診斷更加準確［8］。因體重、活動量、性成熟度等多因素對骨骼健康都存在影響，所以在評價BPs療效時，僅以DXA-Z值作為治療指標並不合適［9-10］，應結合患兒骨折頻率綜合分析。

骨質疏鬆分為原發性和繼發性。原發性骨質疏鬆主要包括成骨不全（OI）、青少年特發骨質疏鬆症（IJO）及其他遺傳性疾病；繼發性骨質疏鬆主要有糖皮質激素誘發的骨質疏鬆、廢用性骨質疏鬆等。

2.2原發性骨質疏鬆原發性骨質疏鬆以先天性骨密度低和骨微結構紊亂為特徵，成骨不全為其經典類型。

2.2.1成骨不全（OI）OI是由編碼Ⅰ型膠原的基因突變，以骨骼脆性增加及膠原代謝紊亂為特徵的遺傳性疾病，以多發性骨折、頭顱畸形、藍鞏膜、耳聾等為主要臨床表現。其最主要突變COL1A1 和COL1A2的比例可達95%。Sillence等［11］根據臨床表現、放射學檢查、遺傳方式將OI分為4型，Ⅰ型（輕度）、Ⅱ型（致命）、Ⅲ型（嚴重）、Ⅳ型（中度），仍然是目前最經典的分類方法。OI的診斷主要依據臨床表現和影像學檢查，經典的X線表現為脊椎骨折、脊椎側凸、畸形和骨量降低。BPs較早即應用於OI患兒，Glorieux 等［12］在1998年報道，帕米膦酸鈉可改善OI患兒骨密度，有效緩解其臨床癥狀。隨後，越來越多的研究表明了BPs在成骨不全治療中的理想療效 ［13-15］。BPs現已成為OI患兒的主要治療藥物。

總結近10年來的臨床研究重點，主要集中於藥物劑量和給藥方式。BPs的胃腸道吸收率較低，早期給藥方式主要為靜脈注射。靜注帕米膦酸鈉、唑來膦酸鹽、利奈立膦酸都可以作為治療OI患兒的選擇［14-15］。最初推薦劑量為以每3個月為1個周期靜注帕米膦酸鈉0.5～1.0 mg/（kg·d），連續用藥3 d以上［12］。新一代藥物奈立膦酸、唑來膦酸等具有更高效價，有研究推薦藥物劑量和每周期的連續注射時間可以適當減少，6個月內靜注唑來膦酸0.025～0.050 mg/kg 即能夠有效增加骨量、降低骨折發生頻率［16］。

雖然有研究認為，靜注BPs可有效改善OI患兒體重指數（BMD）和降低其骨折頻率，但給藥方式不便，依從性差，可能影響患兒的日常學習，所以口服給葯能否達到靜注BPs的效果越發受到臨床關注。

2004年， Sakkers等［17］進行的一項關於口服BPs療效的隨機對照研究表明，口服奧帕膦酸鈉［10 mg/（m2·d）］能夠有效增高患者骨密度，降低骨折發生率。2006年，DiMeglio等［18］ 對18例患兒隨機分組，分別予以口服阿侖膦酸鈉1 mg/（kg·d）與4個月內靜脈注射帕米膦酸鈉3 mg/kg，1年後顯示，兩組均有骨密度上升，骨折頻率下降，但全身骨密度和腰椎骨密度改善程度差異無統計學意義，並且證明療效主要與OI類型相關，Ⅲ、 Ⅳ型較Ⅰ型效果更加明顯。

BPs胃腸道吸收率較低， 口服安全劑量和療效是近年的研究重點。2010年， Bishop等［13］ 一項對照試驗顯示， 患兒每周口服利塞膦酸鹽0.2 mg/kg、 1 mg/kg和2 mg/kg等3種不同劑量，都能明顯降低骨折發生頻率，且組間差異無統計學意義，但是只有高劑量組可以顯著增高骨密度。隨後，Bishop等［19］的另一項隨機對照試驗證明了高劑量的療效，納入147例兒科OI患者，予口服利塞膦酸鹽（2.5 mg或5.0 mg）治療1年後，治療組腰椎骨密度平均增高16.3%，安慰劑組增加7.3%，治療組骨折發生頻率為31%，而安慰劑組為49%，並且在2～3年後，兩組的骨折率差異仍有統計學意義。研究結果表明，口服利塞膦酸鹽儘管兩組骨生化指標方面差異不大，但口服BPs能夠增加骨密度並且能夠減少初次和複發型骨折的發生頻率，且能夠改善患兒身高。

為及時掌握藥物療效， 患兒的骨代謝水平應該受到監控以及時調整用藥方案。BPs治療期間需要檢測維生素D含量，25-（OH）D應該控制在50～100 nmol/L（20～40 ng/mL），並且適當補充鈣質（嬰幼兒：250 mg/d；＞3歲：1300 mg/d），最好採用連續DXA檢測監視BMD的變化以及時調整用藥 ［9］。

綜上，無論是靜注還是口服BPs都能顯著改善患兒的BMD，BPs已成為治療兒科OI的一線用藥，是否能降低骨折頻率尚未達成共識。目前對BPs療效評價主要根據BMD上升和骨折發生頻率降低的程度，但是BPs對患兒生長發育的影響，骨骼畸形、骨痛改善研究並不夠詳細，不同基因型與藥物療效的關係也需更大樣本、長期前瞻性隊列研究。

2.2.2青少年特發骨質疏鬆症（idiopathic juvenile osteoporosis，IJO）IJO是發生於青少年的無明確致病原因的全身性骨代謝疾病。診斷IJO須排除OI，尤其是輕型OI。典型的臨床表現有輕微創傷可致干骺端或椎體骨折、四肢及後背疼痛、行走困難等。除少數重型病例，大多數患者在青春期後1～5年癥狀緩解［20］。但是會存在脊柱側凸、駝背、脊柱畸形、成年後骨折等後遺症 ［21］。Baroncelli等［22］的一項臨床隨機對照試驗顯示，靜注帕米膦酸鈉0.5～1.0 mg/（kg·d）可改善患者骨礦物質含量、減少骨折發生頻率、降低骨骼畸形程度。目前BPs也許是改善患者臨床癥狀、提高骨量最有效的方法，但下頜骨壞死（ONJ）較罕見，尚無大樣本的臨床對照試驗得出可靠的治療指針。

2.3繼發性骨質疏鬆運動量過少、肌肉衰減症、營養不良、炎症、惡性腫瘤等疾病，同時包括藥物，例如糖皮質激素、化療藥物等都可能會破壞骨質，繼發骨質疏鬆［23-25］。

2.3.1糖皮質激素性骨質疏鬆（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）GIOP是繼發性骨質疏鬆的常見類型。糖皮質激素是降低炎症反應、治療免疫性疾病、改善器官移植排斥反應的常用藥物，但存在肌肉或骨骼毒性，當潑尼松劑量≤5 mg/d時，骨折概率即增加20%，若達到≥20 mg/d的劑量，骨折概率能夠達到60%［26］。糖皮質激素可刺激骨細胞凋亡，促進間質幹細胞向脂肪細胞分化，骨母細胞分化受到抑制，也可降低鈣離子吸收並且增加尿鈣排泄，最終抑制骨形成，骨結構紊亂，脆性增加［27］。一項回顧性研究表明，BPs治療（包括阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鹽、帕米膦酸鈉等）能夠有效降低脊椎骨折率、改善骨吸收，對於在開始行糖皮質激素治療2年內的患兒為首選藥物［28］。

2.3.2化療藥物繼發骨質疏鬆有報道稱急性淋巴細胞白血病（ALL）患兒開始使用糖皮質激素或者甲氨蝶呤等化療藥物時破骨細胞活性增加， 骨吸收增加， 骨微結構受到破壞， 這可能是致骨質疏鬆的原因之一［29］。ALL、 淋巴瘤、 實體瘤患兒在化療期間會出現梗死、 骨壞死等潛在不良反應， 其中髖關節和膝關節最常受累， 目前BPs對髖關節治療效果並不理想， 但能夠明顯改善膝關節損傷， 促進關節功能恢復［30］。

2.3.3地中海貧血（thalassemia）骨質疏鬆是地中海貧血常見併發症之一，終生骨折率可達71%，疾病本身的高水平血紅細胞生成素造成的骨髓擴張及鐵超載可能是其主要原因，此外，鐵螯合治療及性腺功能低下、甲狀腺功能低下、維生素D缺乏等內分泌紊亂，運動量減少等均可造成患兒骨吸收增加而骨形成下降［31］。有Meta分析表明，唑來膦酸鹽（每3個月4 mg 或每6個月4 mg）能安全有效提高BMD，改善骨痛和背痛，降低骨生化指標，而氯磷酸鹽並無明顯療效［32］。也有研究表明，帕米膦酸鈉每6周45 mg較每4周90 mg能夠更加有效地提高脊椎和髖骨密度［33］。暫時還沒有關於兒童的較為嚴謹的臨床隨機對照試驗，不同基因型的地中海貧血之間的療效差異以及最佳用藥指南也需要更大樣本量的統計分析。

2.3.4腦癱 （cerebral palsy，CP）因鎮靜葯的使用、痙攣發作、長期制動、營養不良等多方面因素，腦癱患兒骨質疏鬆發生率可達到6%～50%，癱瘓性腦癱患兒的骨質疏鬆發生率更高［34］。有回顧性研究表明，CP患兒大多為股骨骨折，在予帕米膦酸鈉（3個月1 mg/kg）治療2年半後，用藥組患兒骨折頻率明顯下降［35］，且隨著治療周期的延長差異更加明顯（P＜0.001）。

除了上述疾病外，BPs在兒童慢性複發性多病灶性骨髓炎、惡性腫瘤、炎症性腸病中的應用也有報道［25，36-37］，可見其使用的廣泛性。關於BPs治療持續時間的觀點不一，對於成人患者，因長期治療會發生非典型性股骨骨折等併發症，有學者建議在治療3～5年後開始藥物假期［38］，但是考慮到兒童處於生長發育的特殊階段，有研究顯示，儘管在治療2～4年後，病情會達到較穩定的平台期，但停葯後BMD-Z值會下降，從而影響生長［39］。

2.4安全性分析目前，BPs治療可有效改善兒童骨病癥狀的報道已較多見，但在有長期用藥史的成人患者中，也同時出現了下頜骨壞死、非典型股骨骨折、眼眶炎症［1-3，40］等報道，因此，對兒童應用中可能出現或者已經出現的不良後果，也應引起關注。

BPs最常見副反應多發生在初次靜注或口服3 d內，部分患者出現急性反應，表現為炎症因子升高、發熱、流感樣癥狀（乏力、噁心、肌痛等）， 持續

7 d左右。研究表明，這可能與BPs可通過抑製法呢基二膦酸（FPP）合酶致外周血單核細胞異戊烯焦磷酸（IPP）胞內積累，激活γδT釋放促細胞炎症因子和低維生素D水平［25-（OH）D＜75 nmol/L（30 ng/mL）］相關 ［41-42］，有時會出現瞬時的低鈣血症、低磷血症、C反應蛋白升高，但這些指標少有臨床意義。

非典型性股骨骨折：目前已有報道稱成年OI患者行BPs治療後會發生非典型性股骨骨折［3-4］，並且也有青年病例的報道［43］。考慮到BPs在OI患者中應用的廣泛性，其安全性必然會受到重視。近期Vuorimies等［44］就此問題的一項回顧性研究結果顯示，93例OI患兒每年靜注帕米膦酸鈉（9 mg/kg）或者同等係數的BPs， 24例患兒中出現了127次股骨骨折，BPs治療前、BPs治療期間、BPs治療後的發生次數分別是 63次（50%）、44次（35%）、20次（16%），比較三組股骨骨折類型，其結果無統計學意義，並且發現相較與Ⅰ型OI，Ⅲ/Ⅳ型OI更易發生末端和橫斷面股骨骨折，結果表明骨折類別與OI類型相關，而與BPs無關。考慮到藥物劑量、治療時間、OI類型、納入標準等因素的影響，BPs是否會對兒童造成非典型股骨骨折仍需進一步研究。

ONJ：Reid等 ［45］進行的一項回顧性研究表明，腫瘤患者靜注BPs的ONJ發生率達到89%，口服BPs者達到11%。有學者認為，成人OI患者發生ONJ與靜注BPs有相關性，在＞60歲或有惡性腫瘤史的患者中其相關性尤其明顯。而一項回顧性研究表明，102例患兒在BPs平均治療6.81年後（平均累積用量為50 mg/kg），並沒有出現ONJ［46］。這可能是因為成人病例中多為腫瘤患者，且年紀較大，本身具有高危性。

越來越多的BPs不良反應在成人患者中被報道，而其在患兒中的不良反應主要是表現為流感癥狀的、一過性的急性反應，目前並沒有成人中已經報道的、較為嚴重的不良反應，這可能和兒科病例較少有關，需要更大樣本量的研究。

綜上所述，BPs在兒科骨質疏鬆中應用廣泛，能夠有效提高患兒骨密度，未見明顯的不良反應，已成為成骨不全的主要藥物。但是目前仍無可靠的臨床對照試驗證明BPs能夠成為兒科的常規藥物，最佳用藥治療方案、更加長久的安全性分析仍然是工作重點。

參考文獻 (略)

（2017-06-17收稿）

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