張會來教授：解讀血液腫瘤領域三大重要臨床研究

編者按：2017年9月8日~9月12日，第42屆歐洲臨床腫瘤內科學會年會（ESMO）年會在西班牙的馬德里隆重召開。作為歐洲最大的腫瘤多學科交流和分享的平台，今年ESMO在血液腫瘤領域評選出了三大重要臨床研究，《腫瘤瞭望》特邀請天津醫科大學腫瘤醫院張會來教授對這三大研究進行深入解讀與解讀，與廣大醫學同道共同學習交流！

一、利妥昔單抗生物類似葯在初治晚期濾泡性淋巴瘤的等效性研究

原文鏈接：W. Jurczak (Kraków, Poland) 994O - Equivalent efficacy of a biosimilar rituximab and reference rituximab in previously untreated advanced follicular lymphoma: Extended results of ASSIST-FL, aconfirmatory phase III study

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背景：根據生物類似葯開發指南，利妥昔單抗生物類似葯GP2013已經被開發用於類風濕關節炎和濾泡性淋巴瘤的臨床試驗。

方法：這項驗證性、隨機、雙盲、對照III期研究，調查了GP2013聯合標準化療方案CVP（環磷醯胺+長春新鹼+潑尼松）在既往初治晚期濾泡性淋巴瘤的療效、安全性、葯代動力學（PK）、藥效動力學（PD），並與美羅華聯合CVP方案進行了比較。主要終點是總體有效率的等效性，95%的置信區間[CI]，邊際為±12%；次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、PK、PD和安全性。患者按區域和FLIPI風險評分分層，並隨機（1:1）分為8周期的GP2013-CVP（n=314）或R-CVP（n=315），隨後在應答者中進行單一療法（GP213或美羅華）維持長達2年（臨床試驗：NCT01419665）。

結果：治療組之間的總體有效率（GP2013-CVP：87.1％; R-CVP：87.5％；差異[95％CI] -0.40％[-5.94％，5.14％]），達到了主要研究終點。亞組分析表明，無論年齡（

結論：該研究證明了利妥昔單抗生物類似葯GP2013與參照藥物利妥昔單抗在初治晚期濾泡性淋巴瘤中ORR的等效性。亞組分析觀察到ORR的相似性，安全性也相當。基於證據總數，GP2013被歐洲藥品管理局（EMA）批准，是需要利妥昔單抗治療患者的一個重要選擇，並有助於維持癌症護理成本。

專家點評

目前國內外對於利妥昔單抗生物類似物的研究眾多，國內廠家也是越來越多，目前已經有信達IBI301、海正的Hi、復宏漢霖的HLX01等產品在進行臨床I-III期的臨床試驗。ASSIST-FL試驗顯示，諾華生物類似葯GP2013與美羅華具有高度相似性，並且證實了初治晚期濾泡性淋巴瘤中ORR的等效性，而且安全性也相當。對臨床試驗結果的解讀，我們不能只看到一些短期的療效如ORR的數據，長期療效是否能達到等效仍不確定，我們拭目以待。

二、CD123/CD3雙特異性雙親和性重靶向（DART）分子在AML/MDS中的I期臨床研究

原文鏈接：R. J. Molenaar (Amsterdam, Netherlands) 995O - Interim results from a phase 1 first-in-human study of flotetuzumab, a CD123 x CD3 bispecific DART molecule, in AML/MDS

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背景：急性髓性白血病（AML）CD34+CD38-細胞高表達CD123，並與高風險的疾病和疾病進展相關。CD123在正常造血幹細胞（HSC）上的表達可以忽略不計，使得以CD123為目標實現有希望的優先消融的策略成為可能。Flotetuzumab（MGD006 / S80880），一種新型CD123 x CD3雙特異性DART蛋白質，旨在靶向CD123+細胞並利用T細胞加以清除。

方法：I期劑量遞增研究將確定安全性、最大耐受劑量和計劃表（MTDS）以及flotetuzumab的初步抗白血病活性。複發/難治性（R/R）AML或中度-2/高危MDS將以3至1000ng/kg/天的劑量連續輸注28天循環治療。在C1W1期間，患者接受30ng/kg/天的導入劑量（LID）3天，然後100ng/kg/天，持續4天。 在C1W2-4期間，患者在4天用藥/3天休息或連續7天用藥的每周計劃中接受目標劑量（300-1000ng/kg/天）。在2周期及以後，患者在隊列目標劑量下以4天用藥/3天休息的方案進行治療，最多進行12周期。隊列擴充將招募24名AML和24名MDS患者。疾病狀態由IWG標準評估(臨床試驗：NCT02152956)。

結果：患有R / R AML / MDS（35/3）的患者一直應用flotetuzumab治療，最高劑量為500ng/kg/天。迄今，flotetuzumab已證實可接受的耐受性。 最常見的與藥物有關的不良事件是輸液相關反應/細胞因子釋放綜合征（29/38，任何級別76％；3/38，8％G3）。14/38（36％）患者觀察到≥G3的藥物相關不良事件。 LID策略和早期使用托珠單抗可以減輕這種毒性，並限制皮質類固醇的使用。在每天500ng/kg時，在治療的4/8例患者中觀察到抗白血病活性，包括CRi（n= 2），形態學無白血病狀態（n= 1）和骨髓白血病細胞減少> 50％（n= 1）。

結論：迄今為止flotetuzumab具有可接受的安全性，並證明了抗白血病活性的早期證據。

專家點評

Flotetuzumab（也稱為MGD006和S80880）是一種識別CD123和CD3的DART分子。 CD123是白細胞介素-3受體α鏈，在AML和MDS中過度表達，且與腫瘤的惡性程度密切相關，CD123在正常造血幹細胞上的表達可以忽略不計。Flotetuzumab的主要作用機制被認為是其將T淋巴細胞重定向以殺死表達CD123的細胞的能力。為了實現這一點，DART分子將識別CD3（T細胞表達的活化分子）的抗體的一部分與識別靶標癌細胞上的CD123的臂結合。該1期劑量遞增研究評估了複發/難治性AML或MDS患者中flotetuzumab的安全性和耐受性。目前結果表明，flotetuzumab具有可接受的安全性，並證明了抗白血病活性的早期證據，為治療AML/MDS提供了新的思路。

三、甲狀腺癌患者應用放射性碘治療後發生急性髓性白血病的風險：基於人群的研究

原文鏈接：R. J. Molenaar (Amsterdam, Netherlands) 996O - Risk of developing acute myeloid leukemia (AML) in well-differentiated thyroid cancer (WDTC) patients treated with radioactive iodine (RAI): a population-based study

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背景：分化良好型甲狀腺癌（WDTC）應用放射性碘（RAI）治療後白血病的風險增加。然而，WDTC倖存者RAI治療後，急性髓性白血病（AML）的風險尚未得到證實。

方法：在一項基於人群的研究中，我們查詢了18個經手術或手術後RAI治療的WDTC患者的監測、流行病學和結果資料庫（SEER）。 我們評估了WDTC患者發生AML的風險動態及其與RAI的關係。 我們還研究了病例對照研究中WDTC診斷後發生的AML的臨床預後。

結果：在1973-2014年間確診的148,215例WDTC患者中，55％接受單獨的手術治療，45％接受手術治療和RAI。經過中位數4.3人年數的隨訪（IQR，1.9-7.4），44例單獨手術和56例經手術和RAI治療的WDTC患者罹患AML。與普通人群的背景幾率相比，接受手術及RAI治療的患者患AMI的幾率逐漸增高，並在RAI治療後的第一個三年內達到高峰（RR：5.6，95％CI：3.8-8.1，P

結論：RAI治療與WDTC倖存者中發生AML的風險增加有關。 與放射治療或化療後出現的治療相關的急性髓性白血病（t-AML）類似，RAI相關的AML預後較差。考慮到WDTC診斷時患者年輕和高存活率，WDTC倖存者的AML發生率可能會持續上升。

專家點評

隨著分化良好型甲狀腺癌（WDTC）發病率逐年增加，放射性碘（RAI）已經成為治療分化型甲狀腺癌的重要手段之一。既往研究表明，與未接受RAI治療組相比，RAI治療可增加第二原發腫瘤的發生風險。與放射性碘相關的第二原發腫瘤主要有三種，依次是唾液腺癌、白血病、腎臟腫瘤。該研究表明，RAI治療與WDTC倖存者中發生AML的風險增加有關，且RAI相關的AML預後較差。考慮到WDTC診斷時患者比較年輕且高存活率，WDTC倖存者的AML發生率可能會持續上升。所以，一旦RAI治療結束，患者應該進行嚴密隨訪，密切關注繼發腫瘤的可能性。

專家簡介

張會來

醫學博士，碩士研究生導師，從事腫瘤內科臨床工作20年，專註於惡性淋巴瘤的分子診斷及個體化治療研究。現任天津醫科大學腫瘤醫院淋巴腫瘤科主任，擔任中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會常委，天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會主任委員，天津市抗衰老協會中青年工作委員會主任委員，天津市抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員等。1996年畢業於天津醫科大學臨床醫學系獲學士學位，2003年獲腫瘤學碩士學位，2006年獲腫瘤學博士學位，2008年受瑞士政府合作發展基金資助赴南瑞士腫瘤研究所從事博士後研究，2012年赴美國佛羅里達州Moffitt腫瘤中心接受國際臨床試驗項目（IVSP）培訓。在Blood、Oncotarget、Leukemia & Lymphoma等國內外專業雜誌上發表學術論文近四十篇。主持和參與多項國家自然科學基金、國家腫瘤臨床醫學研究中心項目、天津市科委、衛生局和醫科大學科研項目等。先後獲得第二十二屆亞太抗癌大會Young Investigator Award，天津市科技進步二等獎和三等獎。

趙培起

天津醫科大學腫瘤醫院 淋巴腫瘤科，腫瘤學博士。主要從事淋巴瘤等惡性腫瘤的內科診治，研究方向為納米靶向藥物製劑逆轉腫瘤多葯耐葯的機制研究。目前主持國家自然科學基金一項，發表SCI文章十餘篇。

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