葉蕾教授：診斷甲狀腺癌，如何突破「盲區」

最新 09-01

2017年8月23-26日，中華醫學會第十六次全國內分泌學學術會議在蘇州隆重召開。針對兩大類甲狀腺癌，中華醫學會內分泌學分會青年委員會副主任委員、中國醫師協會醫學遺傳醫師分會臨床生化遺傳學組委員、來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝病臨床醫學中心的葉蕾教授告訴我們，甲狀腺腫瘤的分子與血清學標記物，可以幫助我們突破診斷「盲區」。

濾泡細胞來源甲狀腺癌

尷尬現狀：細胞病理學診斷存在「盲區」

目前甲狀腺細針穿刺活檢（FNAB）是術前鑒別良惡性結節的可靠高效的診斷方法。根據甲狀腺細胞病理學Bethesda報告系統，可以將細胞學檢查結果分為6類，其中意義不明的不典型性病變/濾泡性病變（AUS/FLUS）和甲狀腺濾泡腫瘤/可疑濾泡性腫瘤（FN/SFN）無法鑒別良惡性（惡性風險預測值分別僅為5-15%、15-30%，圖1）。對於濾泡細胞來源甲狀腺癌，細胞病理學診斷存在一定的「盲區」。

圖1：AUS/FLUS和FN/SFN惡性風險預測值較低

照進「盲區」的光亮：特異性的突變基因

甲狀腺良性結節中，70%自主功能腺瘤由TSHR基因的激活突變導致，外顯子組測序發現27%高功能腺瘤存在EZH1基因的熱點突變，20-25%良性濾泡性腺瘤攜帶RAS基因突變。腺瘤樣結節常見的突變基因為ZNF148、SPOPP94R和H-EZH1Q571R等。

突變基因通過MAPK、PI3K/AKT等分子信號通路，導致濾泡細胞來源甲狀腺癌的發生。其中最常見的突變基因包括BRAF、H-RAS、K-RAS、N-RAS和PTEN（抑癌基因）（圖2）。以BRAFV600E基因突變為例，其在乳頭狀癌中的發生率為15-100%，且與乳頭狀癌複發與死亡相關。

上述特異性的基因突變檢測，如照進診斷「盲區」的光亮，利於作出治療決策和預後判斷。

圖2：濾泡細胞來源甲狀腺癌的分子機制

多分子聯合檢測：1+1＞2

通過ThyGenX甲狀腺癌基因面板檢測，可以識別與甲狀腺惡性腫瘤相關的基因突變，包括BRAF、RAS以及RET/PTC1、RET/PTC3等，檢測陰性者，AUS/FLUS的NPV達到94%，FN/SFN的NPV達到86%。

人類miRNA超過半數位於與腫瘤相關的基因區域或脆性位點。ThyraMIR測試基於對10種與腫瘤發生髮展相關miRNA的分析，聯合基因突變檢測（ThyGenX），陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）分別為74%、94%，特異性達85%。

Thyroseq V2可以同時檢測基因突變與融合基因，其PPV達76.9%，NPV達91.8%，特異性達92.1%。

Afirma基因表達分類器（Afirma GEC）是分析167個基因表達的測試器。它對不典型增生的NPV達95%，FN/SFN的NPV達94%，檢測良性者，手術比例由74%降至7.1%。

多分子聯合檢測有助於提高診斷的準確性，起到「1+1＞2」的效果，它們的比較見圖3。

圖3：各項分子診斷的比較

血清學標記物：重在術後應用

血清學標記物包括血漿中的BRAFV600E、甲狀腺球蛋白（Tg）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）。在不典型增生結節中，血漿BRAFV600E的NPV達80%，PPV達33%。Tg和TgAb主要用於術後生化複發的判斷，以下任何一項均提示腫瘤結構性複發的可能性達20%（圖4）：在TSH抑制治療時，如Tg＞1ng/ml；TSH興奮試驗時Tg＞10ng/ml；升高的TgAb水平。