11種非典型抗精神病葯與NMS的糾葛

抗精神病葯導致的惡性綜合征（Neuroleptic malignant syndrome，NMS）是指與使用抗精神病藥物相關的特異性嚴重不良反應。雖然非典型抗精神病葯最初不被認為具有NMS風險，但隨著時間的推移，越來越多的病例發現NMS與幾乎所有的非典型抗精神病葯有關。臨床資料顯示，某些非典型抗精神病藥物（如氯氮平）所引起的NMS與典型抗精神病藥物產生的NMS有很大的不同，多見於出汗，而僵直和震顫較少。

NMS常見癥狀和體征：發熱、肌肉僵直、血液肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高、心動過速、呼吸急促、精神狀態發生變化、血壓不穩、出汗、白細胞增多等。本文描述了11種非典型抗精神病藥物（利培酮、氯氮平、奧氮平、氨磺必利、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、帕利哌酮、佐替平、伊潘立酮和布南色林）發生NMS有關的證據。

1、利培酮

利培酮可能是非典型抗精神病藥物中出現NMS的病例數量最多的藥物。最常見於年輕人，因為這組人群之前絕大多數未服用抗精神病藥物。

NMS臨床特徵：肌肉僵直、錐體外系癥狀、發熱和升高的CPK水平。心動過速比頻發的多汗和自主神經調節障礙更為常見。

2、氯氮平

自20世紀80年代報道氯氮平誘導的NMS病例以來，這類事件快速增加。此外，許多發展成氯氮平誘發的NMS的患者也容易出現其他抗精神病藥物誘發的NMS癥狀。

臨床特徵：多為心動過速、呼吸急促、多汗和自主神經功能紊亂，這可能是由於氯氮平作用於腎上腺素能受體和毒蕈鹼受體。肌肉僵直和錐體外系癥狀很少見，這可能是由於氯氮平對D2受體的親和力較低。與其他抗精神病葯相比，CPK水平增加幅度較低較慢。在不存在肌肉僵直的氯氮平患者中，發燒和自主神經調節障礙在診斷為NMS之前，可能需要排除氯氮平相關的粒細胞缺乏症。

氯氮平誘導的NMS的臨床嚴重程度低於其他抗精神病藥物，因此這種情況很少需要進入重症監護病房。氯氮平誘導的NMS罕見於肌肉僵直和錐體外系癥狀，因此有研究人員表示，在缺乏NMS典型特徵時，不應視為氯氮平誘導的NMS。

3、奧氮平

臨床特徵：奧氮平具有NMS的典型特徵，但在一小部分患者中不存在錐體外系癥狀和發燒。較為常見的是自主神經紊亂和出汗，這是奧氮平誘導的NMS的首個跡象。由於奧氮平具有止吐功效，因此很少出現噁心，但有其他神經功能紊亂現象，如痙攣、共濟失調和癲癇發作。

有些病例報告中稱，在接受除抗精神病藥物外的其他藥物（如情緒穩定劑和抗抑鬱葯）的患者，其NMS的臨床癥狀較為嚴重。

4、氨磺必利

幾例關於氨磺酸誘導的NMS，其中老年男性居多。

臨床特徵：精神狀態改變、肌肉僵直、CPK水平升高較為常見，而高燒、肌肉震顫和其他自主神經癥狀較少。

自主神經癥狀較少可能是由於氨磺必利對毒蕈鹼受體、腎上腺素能受體、五羥色胺受體和組胺受體的親和力低於其他抗精神病葯。

5、喹硫平

儘管兒童中也會偶有喹硫平引起的NMS，但主要是老年患者。

臨床特徵：椎體外系癥狀和突出的自主神經癥狀，如心動過速、血壓波動、呼吸急促和出汗。

這些突出的自主神經癥狀可能與喹硫平具有去甲腎上腺素再攝取抑制、組胺能拮抗和5-羥色胺毒性等作用相關。喹硫平誘導的NMS轉歸相對較差，可能是由於患者年齡較大。

6、阿立哌唑

幾例病例報告和病例系列稱，接受阿立哌唑治療的患者出現NMS。

臨床特徵：肌肉僵直和精神狀態改變較為常見，而發熱、出汗和呼吸急促的發生率較低。

通常，快速加大阿立哌唑的滴定劑量會引起NMS。NMS的嚴重性和持續時間似乎低於其他抗精神病葯，可能是由於阿立哌唑為部分多巴胺激動劑。

7、齊拉西酮

極少有關於齊拉西酮誘導NMS的病例。

臨床特徵：突然發作，大多數顯示典型特徵，如精神狀態變化、發燒、出汗、心動過速、血壓不穩、白細胞增多、震顫，以及伴隨CPK水平升高的其他錐體外系癥狀。

迄今為止，尚沒有齊拉西酮相關NMS導致的死亡事件，且患者通常在10天內恢復。

8、帕利哌酮

帕利哌酮與利培酮具有相似的藥效學特徵，但對多巴胺受體的親和力較低，對五羥色胺拮抗劑活性較高。帕利哌酮誘導的NMS多發於之前使用其他抗精神病藥物治療，且近期伴有劑量增大或交叉滴定的患者。

臨床特徵：具有典型的臨床特徵，包括精神狀態改變、肌肉僵直、出汗、高熱、震顫和其他錐體外系癥狀。

9、佐替平

文獻中有幾例佐替平誘導的NMS。其中1例報道快速升高劑量，儘管NMS在正常的滴定模式下也會發生。

臨床特徵：精神狀態改變、肌肉僵直、出汗、發燒、心動過速和白細胞增多。震顫、呼吸急促和血壓變化的發生率較低。

10、伊潘立酮

目前有一例報道將伊潘立酮作為NMS的病因。其中，這名精神分裂症患者出現緘默、出汗、瀰漫性鉛管樣強直和心動過速等癥狀，但沒有發燒或明顯的CPK水平升高。轉歸好，但患者需要抗凝治療來管理合併性肺栓塞。

11、布南色林

一名患有智力障礙的30歲女性服用布南色林發生NMS。患者出現發熱、心動過速、肌肉僵直、錐體外系癥狀和白細胞增多等癥狀。停葯後癥狀改善（相關閱讀：布南色林不良反應報告）。

雖然不同的非典型抗精神病葯具有不同的NMS臨床特徵，但肌肉僵直、震顫和發燒通常較不常見，而出汗相當常見。利培酮誘導的NMS臨床癥狀與典型抗精神病葯相似。一些非典型抗精神病藥物也會出現嚴重臨床癥狀，如肌紅蛋白尿和急性腎功能衰竭。

治療方法

1）轉移到重症監護室；

2）定期監測生命體征；

3）監測電解質水平並糾正；

4）管理醫療合併症；

5）如有需要，物理冷卻；

6）多巴胺能藥物：金剛烷胺（鼻胃管或口服給葯，劑量：200-400mg/d）和溴隱亭（2.5mg, tid，最高可45mg/d）；

7）肌肉鬆弛劑：丹曲林，用以治療嚴重僵直和高熱，1-2.5mg/kg；

8）苯二氮卓類藥物：特別是勞拉西泮，當臨床懷疑存在緊張症，且患者存在激越。通常為場外給葯勞拉西泮1-2mg。

非典型抗精神病藥引起的NMS是醫療緊急情況，一旦懷疑並診斷，必須立即停止抗精神病葯。

圖片來源：網路

參考文獻

Siddharth Sarkar, Nitin Gupta. Drug information update. Atypical antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome: nuances and pragmatics of the association. B J Psych Bulletin, 2017, doi: 10.1192/pb.bp.116.053736