《自然》封面：你有沒有想過，既然細胞不斷凋亡與分裂，那我們成年後器官究竟是如何保持固定大小不變的？！｜科學大發現

各位讀者小的時候都聽過匹諾曹的故事，說謊了鼻子就會變長；日本動畫《One Piece》的男主角路飛，也有能隨心所欲變長變短的手腳。然而現實中呢？鼻子變長什麼的都是爸爸媽媽嚇唬人的！路飛也只是個動畫里的人物，不然奇點糕早就一米八了！

確實，雖然癌組織會無限制地生長，可我們正常的組織器官一直都是乖乖的，在成年之後幾乎不會有什麼大小上的變化。那麼，大家有沒有想過，器官到底是怎麼保持固定大小不變的呢？

8月31日《自然》封面，圖為果蠅中腸結構

8月31日出版的《自然》封面故事為我們解開了這個謎團。斯坦福大學的LucyErin O』Brien 助理教授和她的團隊發現，細胞的凋亡和幹細胞的分裂是始終保持一致的，凋亡了多少細胞，就會分裂多少新細胞。通過對成年果蠅中腸[1]的研究，他們確定了一種名為E-cad—rho—Egfr的反饋調節機制，機體就是通過這種精確的調節，保持了穩定的總細胞數和器官的大小[2]。

不要被這個機制的名字嚇倒了，具體怎麼回事，請聽奇點糕一一道來~

左：通訊作者LucyErin O』Brien博士

右：第一作者Jackson Liang博士

首先，凋亡上皮細胞和分裂幹細胞數量真的一致嗎？

LucyErin O』Brien博士和她的學生Jackson Liang博士花了很多時間思考這個問題。他們對果蠅中腸進行標記，讓所有新生細胞都表達綠色熒光蛋白。隨著時間的推移，表現出熒光的細胞數量呈線性增加；4天以後，該區域所有的細胞都出現了綠色熒光，但細胞總數保持了穩定。那看來確實是「陣亡」了多少就補上多少呢。

左：隨時間推移熒光的新生細胞取代舊細胞

右：新生細胞（綠）增加的同時，總細胞數（黑）保持穩定

「細胞凋亡和幹細胞分裂保持一致是很重要的。要是它們不這樣的話，你的器官要麼像得了癌症一樣不停生長，要麼就會萎縮了。」O』Brien博士這樣說。[3]

為了進一步研究凋亡和分裂之間的關係，研究者嘗試對凋亡進行了抑制，結果發現，隨著凋亡的上皮細胞減少了，分裂的幹細胞也減少了！不得不說，這看起來像是幹細胞知道死亡的同伴減少了，所以並不著急去補充隊伍呢。

細胞間可以進行信息交流已經不是什麼新鮮新聞了，這次幹細胞又是從哪裡得到的消息呢？一種叫做E-鈣粘素（E-cadherin，E-cad）的蛋白吸引了研究者的注意。

在過去的研究中，研究人員發現小鼠腸道中上皮細胞上的E-cad能夠抑制幹細胞的分裂[4]；而狗的腎上皮細胞凋亡時，E-cad則會被凋亡蛋白酶降解[5]。在果蠅中腸的凋亡細胞中，研究者也觀察到了E-cad的減少。當研究者在上皮細胞中敲低了E-cad基因，原本隨著抑制凋亡而減少的幹細胞分裂竟然解除了！最後，細胞總數增加了70%，組織出現了明顯的增生。

還有一項令人驚訝的發現：伴隨著E-cad的敲低，幹細胞的表皮生長因子受體（Egfr）表現出了明顯的激活。

Egfr與細胞內多種生化反應有關，對Egfr的激活可以促進果蠅中腸幹細胞的分裂[6]，而影響Egfr表達或活性的突變可能導致癌症[7]。敲低上皮細胞E-cad之後，有更多的幹細胞Egfr被激活，開始分裂。當阻斷Egfr激活，分裂的幹細胞又減少了。這說明，E-cad的缺失促進幹細胞的分裂，這個過程里Egfr的激活不可或缺。

E-cad和Egfr可不是近幾年才出現的新鮮玩意兒，它們都翻來覆去地被研究了幾十年了。不過在細胞周轉方面發現它們之間有聯繫，這還真是出人意料。

「這就像你在不同地方交下的老朋友，有一天你突然發現其實他倆認識，還關係匪淺。」O』Brien博士說，「更有趣的是，E-cad和Egfr分別與特定的癌症有關係。或許實際上，這個機制的失調也是它倆合作促進腫瘤發展的原因。」[3]

不過看起來E-cad和Egfr的關係也並沒有很熟。對於凋亡細胞的「召喚」，只有很近距離的一些幹細胞Egfr發出了「回應」，稍遠一些距離的幹細胞Egfr則沒有激活。研究者們猜測，在E-cad和Egfr之間應該存在一種信號分子傳遞消息。

他們檢測了一些相關的因子，發現一種表皮生長因子的蛋白酶rhomboid（rho）在E-cad敲低時，表達顯著升高，並且在E-cad過表達時受到抑制。rho是一種細胞內作用的酶，可以剪切表皮生長因子的前體，有助於激活Egfr。研究者們對rho的作用進行了驗證，發現上皮細胞E-cad可以通過抑制rho的表達，減少表皮生長因子的分泌，進而抑制幹細胞Egfr。

那麼現在E-cad—rho—Egfr通路就浮出水面了。當果蠅中腸上皮細胞開始凋亡，凋亡細胞表面的E-cad逐漸丟失，使rho表達升高，表皮生長因子分泌增加，激活Egfr，促進幹細胞的分裂；反之當凋亡停止，E-cad-rho-Egfr通路就會抑制幹細胞分裂。這個反饋機制確保凋亡細胞數量與分裂細胞數量始終一致。這種微妙而精準的平衡維持著我們體內的器官的大小和形態。

O』Brien博士這樣解釋幹細胞與上皮細胞的關係：「我們常常會把幹細胞放到『聚光燈下』。它們是神奇的細胞，擁有特殊的力量，能夠更新和再生器官。然而實際上它們並不是起主導作用的那一個。至少在成熟組織中，幹細胞只是安靜地等待它分化的夥伴發出信號，通知它們開始行動。」[3]

當然了，這是正常細胞才會有的平衡，癌細胞可沒這麼節制，只要有機會，它們就會無休止地生長下去。闡明了器官大小的維持機制，也可以幫助理解腫瘤的發生髮展吧~

編輯神叨叨

如果強核力再強大百分之幾，那麼太陽會在一秒鐘內燃燒殆盡；如果弱核力再微弱百分之幾，那麼大部分物質的構成元素將不會存在。我們日出而作、日落而息，卻從未想過太陽為何剛好在一億五千公里外升起；我們微笑、奔跑，萬億個細胞各司其職，宛如一首雄壯的進行曲。

霍金說我們是幸運的——是的，宇宙和生命的一切都剛好，而它們還有太多的奧秘。

未知的太多太多……或許冥冥之中真的有上帝之手，我們未必能改變什麼，只是近一點，再近一點，可能這就是科學的意義。

參考資料：

[1] Apidianakis, Y., Tamamouna, V., Teloni, S. & Pitsouli, C. in Advances in Insect Physiology Vol. 52 (ed. Ligoxygakis, P.) 139–178 (Academic, 2017).

[2]https://www.nature.com/nature/journal/v548/n7669/full/nature23678.html

[3]http://scopeblog.stanford.edu/2017/08/31/generational-transfer-how-dying-cells-communicate-with-their-replacements/

[4] Hermiston, M. L. & Gordon, J. I. In vivo analysis of cadherin function in the mouse intestinal epithelium: essential roles in adhesion, maintenance of di?erentiation, and regulation of programmed cell death. J. Cell Biol. 129,489–506 (1995)

[5] Steinhusen, U. et al. Cleavage and shedding of E-cadherin after induction of apoptosis. J. Biol. Chem. 276, 4972–4980 (2001).

[6]Jiang H, & Edgar BA. (2009). Egfr signaling regulates the proliferation of drosophila adult midgut progenitors. Development (Cambridge, England),136(3), 483-93.

[7] Zhang H, Berezov A, Wang Q, Zhang G, Drebin J, Murali R, Greene MI. ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer therapies. J. Clin. Invest. August 2007, 117 (8): 2051–8. PMC 1934579. PMID 17671639. doi:10.1172/JCI32278

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