銳意探索，腫瘤免疫治療大步邁向未來

近年來，新興的腫瘤免疫治療發展迅猛，多種適應症相繼獲批，為癌症患者帶來了新的希望。在近期召開的歐洲腫瘤學會（ESMO）2017 年年會上，百時美施貴寶全球媒體會請到領域內的多位專家，從腫瘤免疫治療的早期介入、新型生物標誌物的研發、聯合治療解決耐葯問題等方面，就免疫腫瘤學在癌症診療中扮演的角色進行了深入探討，對未來腫瘤免疫治療發展的廣闊圖景做了長遠的展望。

實現長期獲益，免疫治療優勢顯著

隨著對腫瘤免疫學的認識不斷加深，臨床應用不斷成熟，腫瘤免疫治療的優勢也愈發被認可，一系列免疫治療藥物在不同癌症中的療效與安全性得到臨床研究的證實，總生存（OS）作為最有力的終點指標，是治療的主要看點。

此前 I 期研究 CA209-003 顯示，接受 Nivolumab 治療的經治晚期 NSCLC 患者的 5 年總生存率估算達 16%。本屆 ESMO 大會上，CheckMate-017/057 兩項隨機、開放的 III 期臨床研究保持了這一勢頭，對於晚期經治鱗狀和非鱗狀 NSCLC 患者，相比標準治療多西他賽，Nivolumab 使患者的 3 年總生存率分別提升近三倍（16% vs 6%）和兩倍（18% vs 9%），刷新了 PD-1 抑製劑二線治療 NSCLC 的長期隨訪數據，也進一步展現出免疫治療持久的生存獲益。結合 Durvalumab 對 NSCLC、Pembrolizumab 對高微衛星不穩定腫瘤、Atezolizumab 對腎細胞癌以及 Avelumab 對 Merkel 細胞癌等研究的最新進展，免疫治療的優勢已是有目共睹。

進軍輔助治療，致力更早期免疫腫瘤學研究

與此同時，我們也看到腫瘤免疫治療在發展中遇到的瓶頸與問題。目前免疫治療主要二線應用於晚期癌症，無法惠及眾多早期檢出的患者。免疫治療能否更早介入？比如作為手術後的輔助治療，或作為術前新輔助治療的措施。

這一設想並非空穴之談，此前為黑色素瘤治療帶來了重大飛躍的首個免疫檢查點抑製劑 Ipilimumab，已觀察到用於輔助治療也獲得了顯著療效。在此基礎上，CheckMate-238 研究進行了更大膽的先驅探索。在這項隨機、雙盲 III 期臨床研究中，既往未治療的 IIIb/c 期或 IV 期黑色素瘤患者於腫瘤切除術後分別應用 Nivolumab 或 Ipilimumab，比較二者作為輔助治療對於術後複發預防的效果。最新結果顯示，Nivolumab 較 Ipilimumab 顯著降低 35% 的術後複發風險（HR 0.65），且 18 個月無複發生存（RFS）率更優（66.4% vs 52.7%），使得 Nivolumab 成為首個可改善 RFS 的 PD-1 抑製劑，也是唯一較活性對照更具優勢的免疫治療藥物，為進軍癌症早期治療打響了開門紅。

圖：CheckMate-238 研究 Nivolumab 對比 Ipilimumab 的 RFS

Biomarker 潛力無限，聯合治療攻破耐葯壁壘

腫瘤免疫治療遇到的另一大問題則是耐葯。部分患者初治時即對藥物應答較差（原發耐葯），部分患者在治療有效一段時間後發生進展（獲得性耐葯），使得免疫治療的有效率僅約 20-30%。這些患者亟需新的治療方案，業內也正為此苦苦尋求解決之道。義大利國立癌症研究中心 Paolo A. Ascierto 教授在媒體座談會上充滿希望地指出，探索新的生物標誌物以及聯合用藥是攻克耐葯的兩大策略。

毫無疑問，單葯應用已展示出其免疫治療的良好獲益。但孤軍奮戰不及眾人之力，治療癌症尤其如此。鑒於複雜的腫瘤免疫-生物學機制，發掘更多的通路與靶點，採取合理的聯合治療，才能更好地解決腫瘤的免疫逃逸問題。

圖：複雜的腫瘤免疫-生物學機制

正因如此，百時美施貴寶早期臨床研發負責人 Dr. David Feltquate 表示，CTLA-4、PD-L1 等研究相對成熟的生物標誌物僅是冰山一角，BMS 正積極致力於更多生物標誌物的研發，如 TMB（腫瘤突變負擔）、IDO 及 LAG-3。其中，同樣是針對效應 T 細胞的免疫檢查點抑製劑 — 抗 LAG-3 單抗，在一項 1/2a 期臨床研究中與 Nivolumab 聯合應用於 Nivolumab 耐葯的黑色素瘤，在 LAG-3 表達陽性的患者中取得了 18% 的應答率，較 LAG-3 低表達患者（5%）高出約三倍。利用特定生物標誌物對潛在的治療獲益人群進行篩選和判斷預後，實現真正意義上的個體化與精準化治療，可謂潛力無限。

在聯合治療領域，III 期臨床研究 CheckMate-214 聯合 Nivolumab 與 Ipilimumab，對比標準治療舒尼替尼，應用於初治進展期或轉移性腎細胞癌患者。數據表明，相比標準治療，聯合免疫治療降低中高危患者（約佔所有入組患者的 75%）的死亡風險達 37%（HR 0.63），同時顯著延長所有入組患者的 OS（HR 0.68），此外聯合免疫治療對中高危患者的客觀緩解率（ORR）與中位無進展生存期（PFS）均優於標準治療，充分證實了聯合免疫治療的顯著優勢。這也是 III 期研究第二次證實 Nivolumab 與 Ipilimumab 聯合治療能為患者帶來生存獲益。

圖：CheckMate-214 研究中高危患者 OS 中期分析

更多探索聯合治療價值的臨床研究正如火如荼進行，不僅局限於 Nivolumab 與 Ipilimumab 聯合，更有 PD-1 抑製劑與其他免疫治療藥物聯合、與其他機制的靶向藥物或化療藥物聯合等多種方案，以期尋找最佳、最合理的藥物聯合模式。

新時代腫瘤免疫治療的藍圖展望

基於對免疫腫瘤學不斷深入的理解，未來需要探索更多具有診療潛力的免疫通路與生物標誌物，正確定位獲益群體，制定合理的聯合治療方案，更早期地為患者提供免疫治療，並從機制上解決耐葯問題。百時美施貴寶腫瘤領域負責人 Dr. Fouad Namouni 堅信，沿著這一方向，腫瘤免疫治療將大步邁入新時代，百時美施貴寶也將一如既往地致力於轉化醫學研究，以前沿的革新性藥物提供全方位的腫瘤治療方案，從而在正確的時間對合適的患者使用正確的療法，最終幫助更多患者獲得更長期的生存與更美好的生活。

（部分信息來自 BMS 資料）

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