上海生科院等在腫瘤器官特異性轉移研究中取得進展

9 月 11 日，中國科學院上海生命科學研究院胡國宏研究組和山東大學教授楊其峰最新合作研究成果以 Differential Effects on Lung and Bone Metastasis of Breast Cancer by Wnt Signalling Inhibitor DKK1 為題在線發表在 Nature Cell Biology 上，闡明了乳腺癌細胞在轉移過程中對靶器官選擇性的調控機制。

癌細胞轉移是乳腺癌威脅病人生命的主要原因。乳腺癌轉移多發於骨、肺、肝和腦，但轉移同時具有器官特異性，即不同癌細胞對不同轉移靶器官的傾向性不同。目前對轉移器官特異性的機制尚不清楚，阻礙了對轉移的準確預測及針對性治療。

上海生科院博士研究生壯雪倩在胡國宏的指導下，發現腫瘤分泌的 WNT 信號抑制蛋白 DKK1 調控了癌細胞轉移時對靶器官的選擇性。DKK1 高分泌的腫瘤傾向轉移到骨，而低分泌的腫瘤傾向轉移到肺。他們通過與山東大學團隊合作發現乳腺癌病人血清中 DKK1 蛋白水平可預測乳腺癌骨轉移和肺轉移的風險。進一步的功能研究表明，DKK1 在肺和骨轉移微環境中通過靶向不同細胞的不同信號通路從而發揮相反的轉移調控作用。在肺中 DKK1 抑制非經典 WNT 通路，減少巨噬細胞和中性粒細胞的招募並同時抑制癌細胞分泌生長因子 TGFβ的水平，從而抑制肺轉移。在骨中 DKK1 通過抑製成骨細胞的經典 WNT 信號，從而促進骨轉移形成。對腫瘤施用經典 WNT 信號通路抑製劑後，肺轉移並未顯著下降而骨轉移情況惡化。相反的，聯合使用 JNK 和 TGFβR 抑製劑能夠同時抑制肺轉移和骨轉移。

此項研究發現了一類在乳腺癌向不同靶器官轉移過程中具有相反功能的基因，充分說明了微環境對癌細胞轉移的重要調控作用，揭示了靶向經典 WNT 信號通路治療腫瘤在臨床應用中可能的副作用，並為乳腺癌晚期病人的多發轉移提供了新的治療策略。

此課題研究得到了國家自然科學基金委、中科院、科技部和上海市科委的資助。

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