且慢！冷凍卵子可能沒用……劍橋科學家首次發現，子宮老化或許才是女性30歲以後懷孕成功率迅速降低的主要原因｜科學大發現

近年來，隨著房價的一路飆升，人們的生活壓力也越來越大。這直接導致的一個問題就是結婚生孩子的年齡也越來越大了。早在2011年的時候，首都醫科大學附屬北京婦產醫院的研究人員通過收集當年我國39家醫院數據發現，我國婦女分娩的平均年齡已經到了29歲了（1）。

而隨著國家二胎政策的開放，我國婦女的平均分娩年齡現在可能會更高。並且，不僅是我們國家，英國，加拿大，美國等多個國家的平均分娩年齡其實早已超過30歲（2,3）。

然而，大家應該也都知道，20-30歲才是最適合婦女懷孕和分娩的年齡段。早有研究表明，30歲以後婦女懷孕期間的死胎率會直接翻倍，而45歲左右懷孕的婦女死胎率更是最適分娩年齡的3-4倍（4）。說到這裡，大家肯定想問，為什麼30歲之後的婦女懷孕的風險如此之高呢？

此前，人們通常認為，隨著年齡的增加，卵母細胞染色體分離錯誤發生的幾率幾乎會呈指數增長，因此年齡大的婦女很容易產生核型錯誤的卵子，從而導致妊娠前期的自發性流產，大大降低了婦女懷孕的成功率（5）。因此，近幾年關於冷凍卵子的話題也較為火熱。但是，最新的一項研究表明，對於大部分女性來說，冷凍卵子可能並不能達到她們想要的結果。

幾天前，來自劍橋大學的研究人員與Babraham研究所的Myriam Hemberger博士合作進行的一項研究表明，隨著母體年齡的增長逐漸老化的子宮，才是與年齡相關妊娠併發症的根本原因。同時，將年齡較大的雌性小鼠的胚胎移植到較年輕小鼠的子宮中可以使胚胎的發育恢復正常。這一發現發表在《自然通訊》雜誌上（6）。

Hemberger博士

為了更好的理解這一研究，我們首先需要仔細了解一下子宮內膜。子宮內膜是由哺乳動物子宮內側的上皮組織以及黏膜層細胞組成。子宮內膜的上皮細胞會周期性的增殖分化並增厚，當沒有受精卵著床時，變厚的子宮內膜會主動脫落，伴隨著小型結締血管的撕裂，最後二者一同從陰道排出，即為月經。而當有受精卵著床時，受精卵則會持續分泌相應的激素，促進變厚的子宮內膜與血管融合形成蛻膜組織，組成胎盤的一部分，為胚胎提供氧氣營養以及保護胚胎成長。

Hemberger博士長期致力於胚胎髮育的研究。在Hemberger博士看來，雖然卵母細胞染色體分離錯誤可以解釋年齡較大婦女在妊娠早期的自然流產現象，但是這無法解釋妊娠中後期的一系列的併發症，例如圍產期死亡，死胎，早產，低出生體重等等問題。因為，絕大多數出現這些併發症的胚胎沒有出現染色體異常情況。更重要地是，早有研究表明，這些妊娠併發症往往都伴隨著胎盤發育異常（7）。因此，Hemberger博士懷疑胎盤發育異常可能才是與孕婦年齡相關的妊娠併發症的主要原因。

為了驗證這一猜想，Hemberger博士選擇了可以生育的老年雌性小鼠以及年輕雌性小鼠進行實驗，分析這些小鼠妊娠後的胚胎以及胎盤發育狀況。通過大體的形態學外觀檢查，Hemberger博士發現，實驗中年輕小鼠的胚胎在妊娠中期無論是形態還是功能的發育全部都是正常的。而老年小鼠的胚胎中，卻有超過2/3的胚胎表現出不同程度的發育異常。同時，Hemberger博士還系統的分析了年輕小鼠和老年小鼠的胚胎組織。結果不出所料，相比於年輕小鼠，老年小鼠的胎盤滋養層部分大大減少，而這恰恰是胎盤進行氣體與營養交換的重要部分。

上面為年輕小鼠體內的胚胎，下面為老年小鼠

不僅如此，Hemberger博士還分別將老年小鼠妊娠前的胚胎以及年輕小鼠妊娠前的胚胎同時植入另一批年輕小鼠體內。結果，令人震驚的事發生了，無論是年輕小鼠還是老年小鼠，它們胚胎中的絕大部分胚胎髮育都是正常的。同時，這些「代孕」小鼠的胎盤發育也都是正常的。這進一步證明，與年齡相關的妊娠併發症不是由「老」的卵母細胞引起的，而是與「異常」的胎盤相關。

移植到年輕小鼠子宮內的發育的胚胎，上面為老年小鼠來源的胚胎，下面為年輕小鼠來源的胚胎

那麼老年小鼠的胎盤為什麼容易發育異常呢？

通過對3個年輕小鼠以及10個老年小鼠的胎盤進行全轉錄組分析，Hemberger博士發現，與年輕小鼠相比，年齡較大的小鼠的蛻膜組織細胞中有84個基因的表達下調了。其中，大部分基因與蛻膜組織的增殖分化調節相關。隨後，通過進一步分析這些基因的表達情況，Hemberger博士發現，年齡較大的小鼠的蛻膜組織的發育較年輕小鼠顯著減慢，並且，年齡越大，蛻膜組織的發育越遲緩。

同時，由於已知蛻膜組織的發育受孕激素和雌激素的調節的（8），Hemberger博士便系統的檢測了這兩種激素對老年小鼠和年輕小鼠的子宮內膜上皮細胞的影響。通過轉錄組分析，Hemberger博士發現，這些激素會刺激子宮內膜上皮細胞轉錄因子stat3的表達，而stat3可以進一步促進蛻膜化相關的基因表達。但是，在相同激素水平下，老年小鼠stat3基因的表達顯著低於年輕小鼠。這意味著，年齡較大的小鼠，其子宮內膜上皮細胞對激素敏感性的大大降低。

總的來說，Hemberger博士的研究表明，隨著年齡的增加，老化的子宮內膜上皮細胞對激素敏感性會逐漸降低，並導致胎盤發育異常，這才是與年齡相關的妊娠併發症的主要原因。雖然這一發現是通過小鼠實驗完成的，但是對於人類同樣具有指導意義。因此，對於有條件有意願的小夫妻來說，還是應該儘早結婚生孩子。

參考資料：

1.Liu X, Zhang W. Effect of maternal age on pregnancy: a retrospective cohort study[J]. Chinese medical journal, 2014, 127(12): 2241-2246.

2.Martin J A, Hamilton B E, Osterman M J K, et al. Births: final data for 2013[J]. National vital statistics reports: from the Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics, National Vital Statistics System, 2015, 64(1): 1-65.

3.Johnson J A, Tough S. Delayed child-bearing[J]. Journal of obstetrics and gynaecology Canada, 2012, 34(1): 80-93.

4.Hansen J P. Older maternal age and pregnancy outcome: a review of the literature[J]. Obstetrical & gynecological survey, 1986, 41(11): 726.

5.Nagaoka S I, Hassold T J, Hunt P A. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem[J]. Nature reviews. Genetics, 2012, 13(7): 493.

6.Woods L, Perez-Garcia V, Kieckbusch J, et al. Decidualisation and placentation defects are a major cause of age-related reproductive decline[J]. Nature Communications, 2017, 8.

7.Hemberger M, Cross J C. Genes governing placental development[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2001, 12(4): 162-168.

8.Wang H, Dey S K. Roadmap to embryo implantation: clues from mouse models[J]. Nature reviews. Genetics, 2006, 7(3): 185.

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