中外人工合成胰島素優先權之爭背後

人工牛胰島素結晶

52年前的9月17日，中國科學家成功獲得人工合成的牛胰島素結晶。這是一項被傳頌為「偉大勝利」的科研成果，但競爭者的具體情況，還鮮為中國人所知。而這，必然影響人們對這項成果，乃至對改革開放前中國的科研效率和科研業績的正確評價。

撰文｜熊衛民（中國科學技術大學科技史與科技考古系）

責編｜一朵熊

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

2015年之前，諾貝爾科學獎一直是國人心中的痛。因為它不僅是一項針對個人的榮譽，還在一定程度上反映了一個國家的科學發展水平。長期沒有植根於本土的研究獲得這個獎項，也就意味著我們這個佔世界人口五分之一強的國度，在高規格請進「賽先生」之後那麼多年，仍全面落後於世界先進水平。

正是因為這個緣故，從上世紀八十年代起的大約三十年間，每到頒布諾貝爾獎的時候，我國的媒體都不免要重炒一下人工合成胰島素這個冷飯，並且常常要惋惜一番——畢竟唯有它才是我國科學家在本土做出的確切獲得過諾貝爾獎提名的工作。但歷經幾十年的宣傳之後，仍然鮮為人知的是：即使在這項少有的世界級成果上，我們與國外也存在優先權之爭。直至今天，美國和德國的相關研究機構和人員還在宣稱是他們第一個用人工方法合成了胰島素！［1］

國家行為和個人行為

當美國的維格納奧德（V. du Vigneand，1901-1974）於1953年合成了第一個天然多肽激素（他因此而獲得了1955年度的諾貝爾化學獎），英國的桑格（F. Sanger，1918-）於1955完成了胰島素的全部測序工作（他因此而獲得了1958年度的諾貝爾化學獎）之後，人工合成胰島素就成了一項世界性的熱門課題。據國外媒體報道，1955-1965年間，在世界範圍內共有10個研究小組在進行胰島素的人工合成［2］。其中，最終達到了目標的，除我國的相關機構之外，還有美國匹茲堡大學醫學院生物化學系的卡佐亞尼斯（P. G. Katsoyannis）小組和聯邦德國羊毛研究所的查恩（H. Zahn，1916-2004）小組。

我國的人工合成胰島素工作涉及中國科學院生物化學研究所、有機化學所、北京大學化學系等多家單位，參與人數最多時達到約800人，少的時候也有約30人。這個題目雖然最早由科學家說出來，但考慮到它的「大躍進」背景，尤其是真正被確立為科研課題的過程，應當承認，它的提出在相當大的程度上是出於周恩來等國家領導人的欽點。研究過程中的「這是一項嚴肅的政治任務，是在科學陣地上用科學做武器和帝國主義鬥爭」［3］ 等口號，也展示了它的國家主體性。而且，它的研究資金完全由國家無限量提供，具體工作更曾多次受多級黨政領導的直接指揮。所以，從多個方面看，都應當說它主要是一種國家行為。

1959年中國科學院生物化學研究所胰島素工作參加者合影

與中國的狀況形成鮮明對照的是，卡佐亞尼斯和查恩的相關研究基本上是一種個人行為。

卡佐亞尼斯是美籍希臘人。他於1952年在雅典大學化學系獲博士學位，隨即去美國康奈爾大學醫學院生物化學系工作，1952-1956年間任合作研究員，1956-1957年間任助理教授，跟國際多肽合成領域的領銜人物維格納奧德一道進行多肽合成研究。他們共同署名發表了一系列的成果，譬如催產素的合成（1954年）、精氨酸抗利尿激素的合成（1958年）、精氨酸催產素的合成（1958年），等等。1958年，他以副教授的身份進入美國匹茲堡大學醫學院生物化學系，正式開始他獨立的科學生涯。

美國科學家P. G. Katsoyannis

他自主選擇的第一個研究課題就是人工合成胰島素。這不難理解：他在多肽合成方面受到了良好的訓練，正在尋找新的合成目標；而胰島素的一級結構剛剛被測定出來，正向所有的多肽合成專家提出挑戰；同時他還很年輕，初生牛犢不怕虎，並不害怕困難，敢於面對挑戰。他認為，利用已有的多肽合成、分析技術，再憑藉自己的發明創造、獨特智慧，自己確有可能登上合成胰島素的高峰。合成途中當然很可能會遇到眾多的艱難險阻，但克服它們可能意味著巨大的理論突破。這種前景對一個科學家而言，顯然是極具誘惑力的。而且，胰島素給廣大糖尿病患者帶來了福音，是一種神奇的物質，如果能化學手段合成，並通過工廠生產出來，也可能帶來巨大的經濟效益。這也是很具誘惑力的。基於這樣的理由，卡佐亞尼斯決定攀登胰島素的人工合成之峰。 ［4］

查恩，聯邦德國化學家，1940年從卡爾斯魯厄（Karlsruhe）工業學院獲得博士學位，自1952年起開始擔任位於亞琛工業學院的德國羊毛研究所的主任（直至1985年才離任），並於1960年升為該學院教授。在整個20世紀50年代及以前，他的主要研究方向是羊毛。

德國科學家H. Zahn（1916-2004）

他捲入人工合成胰島素這個課題有一定的偶然性。據他的學生斯坦納（D. F. Steiner）回憶，1958年時，他和別的一些同學厭倦了羊毛研究，特別想換換口味，湊巧聽說有人在合成他們熟悉的胰島素分子，就也想在自己的實驗室做。向查恩反映後，查恩也很興奮。不久之後，這個工作就開展了起來。

當然，上述簡略區分也不能絕對化。人們的行為動機經常是很複雜的，可以有某個主要影響因素，但經常難以完全排除別的影響因素。中國相關科學家在提出課題和從事研究的時候，未必就全都違背了他們的個人興趣。而卡佐亞尼斯和查恩等人的經費來自企業和國家的有關基金，這裡面也必然體現有後者的意志。拿查恩來說，他之所以進入人工合成胰島素領域，除斯坦納說的偶然因素外，還在更大程度上出於實用目的考慮——胰島素分子與羊毛分子在結構上具有相似性，他和給他提供經費的羊毛生產商試圖通過合成胰島素而對後者達成更充分的了解。［5］

官營研究和自由研究

既然主體存在區別，相關研究的組織方式也就有所不同。

我國在這項工作上所體現出來的最大特點是「全國一盤棋」。多級黨政領導不計成本、不惜代價，以集中力量做成這件「大事」。缺實驗原料，馬上辦相關工廠和生產車間，並組織多人到全國各地搜羅。缺實驗人員，立即讓數百名其他學術單位的人員停下自己手頭的工作，緊急過來支援。進入大饑荒時代後相關研究人員不忍心再多花經費，而聶榮臻副總理則指示他們說：「我們這麼大的國家，幾億人口，就那麼幾個人，就那麼一點錢，為什麼就不行？」［6］

這種組織方式在壓制其他多項研究的同時，給胰島素工作創造了相當優越的條件。就像踩高蹺或者疊羅漢一樣，它使得物資基礎比較薄弱的中國在某些方面達到了卡佐亞尼斯和查恩等所不能企及的高度。當工作遇到極大困難，絕大部分相關研究人員都想下馬這個項目的時候，它更是一面大做政治思想工作給他們打氣，一面以行政命令的方式使得這個項目延續下來，並最終導致了人工胰島素晶體的獲得。

但事情的另一面是，我國的胰島素工作之所以會遭遇卡佐亞尼斯和查恩等所不曾經歷的極大困難，也完全是出於這種由黨政官員所主導的組織方式。出於自己的利益考慮，或者出於科學上的無知，這些比較外行的官員在支配反正不屬於他們的東西時不可避免地出現了一些瞎指揮、瞎折騰現象。在「大躍進」、「反右傾」的狂熱背景下，為了在激烈的國內競爭中保住頭上的烏紗帽，各級黨政官員層層加碼，發動了「大兵團作戰」：把「保守」的專家晾到一邊或者讓其充當科研流水線中的小兵，由他們自己直接指揮多個研究單位的數百「革命」群眾不分日夜地「向科學進軍」。就是這個階段出現了科研資源的極大浪費。不僅使得數百科研人員一事無成，數以百萬元計的經費打了水漂，還使得合成胰島素工作原本良好的勢頭遭到了遏制。

卡佐亞尼斯和查恩只是美、德兩國比較普通的科學家，不曾得到國家的特別關注，也就沒有遭遇上述機緣或者厄運。在鎖定目標之後，他們時而獨自一人，時而帶領幾個學生，一邊書寫經費申請報告和利用私人關係尋求一點合作，一邊進行實驗和思考。在研究的關鍵時候或者自己心情急躁的時候，也偶爾加加班；一般狀況下，則不時度度假。根本就沒人給他們做思想政治工作，以動員他們繼續做這項研究，或者採取何種方式去做這項研究。他們的經費支持者只在給錢和監督的問題上把握大的方向，根本就不關心這些細節，所有的一切都由他們自己做主，由他們自己對科學和個人名利的追求、對胰島素研究的興趣所決定。就這樣，儘管不曾達到很高的速度，但從總體上看，他們的研究工作卻一直都在不急不慢地向前進，從來沒有出現過大的波折。

最終的勝利和階段性領先

儘管我們付出了巨大的努力和代價，但事與願違的是，最先宣布合成成功的居然是國外的研究者。

1963年11月25日，哈佛大學。卡佐亞尼斯在蛋白質基金會第15屆科學年會（the 15th Annual Scientific Conference of theProtein Foundation）上發表了題為「胰島素A、B鏈的合成研究」的演講，向大家宣稱，他已經合成了羊胰島素的A鏈，和天然B鏈進行初步的重組合後，得到了具有胰島素生物活性的產物。1964年初，卡佐亞尼斯又在《美國化學會雜誌》上發表給編輯的信，宣稱自己已經人工合成了B鏈，拿它和天然A鏈、人工A鏈重組合，均得到了具有胰島素生物活性的產物。雖然他並沒有積累足夠多的人工A鏈和人工B鏈，並沒有報告具體活性為多少，他仍說： 「最後的觀察似乎表明，已用化學方式合成了第一種天然產生的蛋白質」 ［7］。

查恩小組的胰島素工作也在這個時間有重大突破。1963年12月，他們在《自然科學雜誌》（Zeitschrift Für Natürschung）上發表了一條短訊，宣布自己已經合成了羊胰島素，其生物活性為0.5-1%［8］。 1964年7月3日，查恩在哥廷根舉行的馬普學會分子生物學討論會上發表演說，宣布了同樣的消息。該消息被收錄入1965年的《生物化學年鑒》（Annual Review of Biochemistry），被認為是1964年多肽和蛋白質合成領域最重要的成就：

在多肽和蛋白質合成領域發生的最重要的事件是胰島素的合成；這項成就意味著蛋白質化學的大門已經敞開。有三個研究小組在進行這項研究，查恩及其領導的小組是第一個成功者。［9］

當然我們可以不同意這樣的看法，正如杜雨蒼研究員所分析的那樣：

「美國人……開記者招待會，說自己已經合成了胰島素，我們拿他發表的文章一看，他根本連大肽的合成都沒有完成，他哪裡來的胰島素……關鍵性的文章沒有發表，他前面說的話是沒有什麼根據的……從後來的工作來看，許多關鍵大肽的合成他後來還是做了，而且用的是我們的方法。他用我們的方法來做，做出來了，有一定的活力，但那是以後的事。」［10］

國外科學界也並不是非常肯定他們所宣稱的成果。譬如，日本坂田大學校長、曾在查恩實驗室工作過的奧田暢就曾公開發表文章說：查恩實驗室沒有取得全合成胰島素結晶，不能認為合成是完成了。

中國於1965年9月17日最早做出了人工胰島素結晶。而且，我們還有其他非常強硬的數據。譬如元素分析、層析、電泳、旋光測定、酶解、氨基酸組成分析、指模印鑒等等。可以十分肯定地說，確實是我國在世界上第一次人工合成了結晶胰島素！

但我們並不能說查恩他們完全沒有一點優先權。胰島素合成並不只有取得結晶這樣一個鑒定標準。而且，有機化學界的一些知名學者甚至還習慣於用在學術刊物上發表信件的方式表明自己合成了什麼，然後過較長時間之後才發表實驗數據［11］。更重要的是，合成胰島素並不等於一篇全合成論文，它還有大量的中間工作要做——在發表最後的全合成論文之前，我們共發表了24篇中間成果。這些中間成果也是很重要的，其重要性並不一定遜色於最後的成果，完成它們之後，最後的結果就基本上是水到渠成的了。而在中間成果發表方面，美國、德國的實驗室並不總是比我們晚——實際上，他們在B鏈合成等重要項目上論文比我們發表得還早。

我國的一些領導人實際上也沒有完全否認這一點。據中國科學院生物學部前副主任薛攀皋先生透露，1978年在決定只推薦一位諾貝爾獎候選人時，我國的有關領導人考慮到了「聯邦德國、美國在胰島素人工合成方面也取得較好成績，有可能此獎將由兩國或三國科學家共同獲得」的可能性［12］。

1978年12月25日，中國科學院向國務院建議推薦鈕經義一人為諾貝爾獎候選人的請示報告

鈕經義院士（1920-1995）

究竟誰更優勝

也就是說，我們集中全國的人力、物力、財力於人工合成胰島素這個小項目上，在消耗了比人家多得多的資源、付出了比人家大得多的代價之後，仍然沒有完勝卡佐亞尼斯和查恩這兩位幾乎是單兵作戰的學者——而這已經是中國最高水平的工作了！

是不是卡佐亞尼斯和查恩特別優秀呢？情況似乎並不如此。雖然他們此前此後還取得了不少成就，但一直到晚年，他們倆都不曾獲得過國家科學院院士之類的學術地位。換句話說，他們還未必算得上是美、德兩國的一流學者。而與此同時，我國參與了這項工作的鄒承魯、王應睞、汪猷等人均享有世界性的聲譽。

為什麼把很多優秀專家加到一起，在不計成本的情況，仍然只是基本與國外的一兩位並不是特別突出的個人戰成平手呢？

恐怕關鍵還是在於體制。我們計劃體制，或者更確切地說官營體制下的科研產出效率實在是不夠高。它固然存在集中資源攻堅的優勢，但在實踐中，這種優勢往往會被官僚主義所帶來的劣勢所超過。雖然具體在人工合成胰島素這類可謂國家面子的少量工程性項目上，由於國家在投入時根本不惜代價，其優勢還未完全被劣勢所抵消，但我們從中至少可以看出，同樣多的科研資源，在自由競爭的情況下，其科研產出要比官辦高得多。

科學上的事情究竟該由行政人員做主，還是該由科學家做主？我們國家是否還應當把資源集中於少量行政部門？鑒往是為了知今，希望人工合成胰島素中的教訓能引起有關領導人，尤其是國家科技發展中長期規劃的制訂者們深醒。

（首發於《炎黃春秋》2006年第1期，略有修訂）

參考文獻

1.H. Zahn. My Journey from Wool Research toInsulin. J. Peptide Sci. 6: 1–10 (2000)

2.http://www-zhv.rwth-aachen.de/zentral/dez3_pm2003_zahn.htm

3.中國科學院生物化學研究所檔案：「『601』工作有關協作問題」卷，51-92.

4.Wai-ling Vivian Tsui. Revisiting theinsulin project in China. 藏於普林斯頓大學分子生物學系，57-59.

5.H. Zahn. My Journey from Wool Research toInsulin. J. Peptide Sci. 6: 1–10 (2000)

6. 熊衛民. 回顧胰島素的合成——杜雨蒼研究員訪談錄.中國科技史料[J]，2002（4）：323-334.

7.Katsoyannis et al. J. Am. Chem. Soc.,Insulin Peptides. X. The Synthesis of the B-Chain of Insulin and ItsCombination with Natural or Synthetic A-Chain to Generate Insulin Activity, 86：930-932（1964）.

8.Zahn,H., Textilindustries,pp.197-200(1964)（轉引自Wai-ling Vivian Tsui. Revisitingthe insulin project in China. 藏於普林斯頓大學分子生物學系，99.）

9.Wai-ling Vivian Tsui. Revisiting theinsulin project in China. 藏於普林斯頓大學分子生物學系，99.

10.熊衛民. 回顧胰島素的合成——杜雨蒼研究員訪談錄[J].中國科技史料，2002（4）：323-334.

11.李飛. 張滂院士談中國人工合成胰島素[J]. 科技中國, 2006:74-77.

12.薛攀皋.關於向諾貝爾獎委員會推薦我國人工合成牛胰島素成果的歷史真相[N].科學時報.2005-09-16

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