從微觀方面解析非注射用液體與半固體製劑放大效應

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對工藝過程進行放大（或縮小），廠商做決定的最終依據是產品工藝的經濟學，也就是原材料價格、人員費用、與生產有關的設備費用以及設備的操控費用。如果放大生產過程能夠降低單個產品的生產成本，那麼從經濟學方面考慮是有益的，此過程將給廠商帶來附加的經濟效益。這樣，工藝放大可能促使廠商快速將產品推進市場，或改進產品的市場的分布及反應，從而提高產品的市場佔有率。在製藥行業中，因為工藝放大具有潛在優勢，你可能會認為多數製藥廠會集中主要力量確保完成工藝放大。然而，與放大相關的出版研究報告和數據資料相對匱乏的現狀提示情況並非如此。當然，從另一方面也可以認為公開性研究與數據匱乏的現象只不過反映了廠商以保密手段維持競爭優勢的需求。

然而，對於參考文獻不足的現象，人們也可以歸因於製藥加工過程中的單元操作的複雜性。如果製藥技術人員認為放大只是比例問題，即：

放大比例=大規模生產率/小規模生產率

那麼解決放大問題，只能說是維持在反覆試驗，不斷調試的工作，而不是通過科學的方法解決。1998年，在一篇分散系統放大方面的專題論文中，Block指出：製藥過程包括多種類型的單元操作（例如：混合、轉移等），這一特點造成生產過程的複雜性，最終導致不能根據簡單的外推法，從實驗室或調試階段推算到生產商品的水平。

「一個單元操作與另一個單元操作的成功銜接，限定了整個製備過程的功能性。對於每一個單元操作，都可以按照一定的比例進行放大或縮小，然而對於複合製造過程卻行不通是因為每個單元操作具有不同的有效放大比例。正因如此，單元操作的放大與複合操作過程的放大之間存在分歧，而這種不同可能導致在放大過程中出現一些料想不到的問題。不僅如此，一些在小規模過程中無關緊要的問題可能存在於商品中。例如：只有生產大M-商品的時候，我們才會遇到產品的儲存和裝卸問題；而且在進行大批址生產過程時會產生熱量，此熱量可能超過系統的散熱能力，上述問題都是不能通過小規模試驗預測的。」

（單元操作與單元操作銜接圖示例）

此外，當操作規模增加時，單元操作可能成為限速步驟。20世紀80年代中期，AstaritaE41曾談到：「放大的運演算法則是不存在的，也就是說我們不能通過小規模的結果預測大規模的生產過程」，這句話概括了所有放大問題的結果。

液體製劑和半固體製劑的生產過程中都含有複合單元操作，認識到此點是解決兩製劑放大問題的線索。進一步考察核心單元操作可以發現，根據考察範圍的不同，即微觀水平(JIM-cm)或宏觀水平(cm-m)，工藝過程中的流動狀態和黏度可發生多個數量級的改變。綜上考慮，進行有效放大操作的關鍵是對宏觀和微觀遷移現象的正確評價和理解。例如掌握遷移現象中的擴散和總體流量。擴散引起的轉運是指：由電子、原子和分子等微觀移動產生的特性流動，即質量、熱能、動力、電磁能等從高濃度區域流動到低濃度區域。然而，無論是平流還是對流，總體流量都包括：宏觀條件下的特性流動以及在人工（機械攪拌）或自然（密度差異）條件下的整體特性流動。

1.液體與半固體中的遷移現象及放大與單元操作的關係

在過去近四十年中，一些實質性的努力使遷移現象的研究受益匪淺。具體而言，主要是以計算機模擬試驗和遷移現象理論模型為基礎的基本理論知識取代了通過經驗所得的理論。這些重大成就源於1960年Bird等困公開發表的第一版經典專著，在此專著中，重點對三種主要傳遞(質量傳遞、動量傳遞和動力傳遞)類型的關係進行了研究。與一般擴散方程一致，所有傳遞現象都是遵循相同的模式。流量（無量綱是）或一定方向單位面積上的總遷移速率。可以用梯度相乘的系統特徵表示：

式中，Γ一單位體積內性質Q（質量、熱能和電能等）的濃度，即r=Q/V；t一時間；x一遷移的距離；佔一廣義擴散係數；E一遷移梯度或驅動力。

質量和熱量傳遞可以用各自濃度Q與V的比值表示，其中質量m的濃度可直接確定，而熱量濃度需要經下式計算得出：

式中，C一比熱容量；T一溫度。假設ρC是常數，那麼在廣義擴散方程中ρCT項就可以消除ρC，從而通過溫度確定熱量濃度。根據上述方法類推，應用自身的導數可以替代時間偏導數，因此動力傳遞可以用動力濃度μ來表示：

式中，v--動力學鑽度。考慮到壓力和重力作用，可以應用Navier-stokes關係式，以此控制牛頓流體動力學。

如果流量Γ是通過三維空間評價計算，那麼可由下式表示：

Griskeycl指出：在最簡單情況下，可以分別用Fick s擴散定律和Fourier s熱傳導定律表達熱傳遞和質量傳遞特徵。作為向量，它們都在三維空間x、y、z方向上具有一定的強度。然而，動量或流量歸屬於張量，需要通過9個變數確定其值，而不是3個變數。所以與牛頓流體定律類似，即使在最簡單的傳遞情況下，其也具有比較複雜的特徵：

式中，гyx一x軸方向的剪切應力；（dvx/dy）—切變速率；η一牛頓流體粘度係數。即廣義擴散方程的解為г=f（t，x，y，z）

以拋物線的偏微分方程的形式表示。如果現象越複雜（例如模型中存在局部對流傳遞現象），就越難對廣義擴散方程進行分析解答。然而，當把微分方程轉變成代數形式時，則比較容易得到方程的數字解。

2.傳遞現象及其與複合單元操作之間的關係

正如上文提到的，所有的液體和半固體製劑產品的生產過程都包括複合單元操作。實際上，大量事實已經證明複合過程是主要的單元操作。甚至其間接作用，例如在熱傳遞方面，也可能作為生產過程的基礎。然而，對於混合過程的機械學研究和定量描述，至今仍不完善。儘管如此，根據充足的基本原理和經驗數據還是可以進行合理的預測。

動態混合設備呈現多樣性：攪拌葉輪由動態或移動的葉片構成，主要形式有推進刮板式、渦輪式、槳式、螺旋帶式、型葉片式和螺旋桿式等。此外，還可以通過對攪拌葉輪的數目、每個葉輪的葉片數、葉輪葉片的螺距和攪拌葉輪的位置等的調整，使混合設備的性能達到令人滿意的程度。與攪拌葉輪的樣式相比較，分散裝置或轉子/定子的形狀對混合過程的作用更強，不僅如此，棍合操作也可以通過噴射混合機或靜態混合設備完成。如今，混合設備的選擇十分混亂，此種情況導致無法實現有效的放大。雖然混合設備種類越來越多，但是通過對混合速率和程度以及流動規律的評價，我們還是可以找到共性間題進行比較。

低黏度系統中，易溶液體的混合是通過傳遞過程實現的，即未混合原料經流動（主體流或對流）傳遞到混合區域（高剪切應力或充分混合區域）。換言之，混合過程的質量傳遞取決於己知路徑的層流和湍流（無數、大小不一的漩渦和迴旋移動）。高強度的湍流混合多數發生在攪拌葉輪區域，液體的流動驅使新鮮液體流入該區。綜上所述：混合過程的特徵是以混合設備中液體的流動規律為基礎的。Reynold對管道中液體流動的經典研究表明：一旦超越無量綱比率變數的臨界值，流動就從層流變為湍流。此比率稱為雷諾數，NRe可用下式來表示：

式中，p一密度；η一牛頓流體的黏度；v=速率；L一特性長度。式表示攪拌葉輪的雷諾數；D一攪拌葉輪的直徑；N一攪拌葉輪的轉速。NRe表示流動過程中慣性力與粘性力之比。當流體的流動佔主導地位時，NRe值較高，反之，流體的黏度佔主導地位時，NRe值較低。因此，從層流到湍流的轉變過程受到流體的密度和黏度、平均速率和流動區域的大小（管道的直徑，沉降微粒的直徑）等因素的控制。對於直的圓柱形管道來說，當NRe4000時，產生明顯的湍流。當2100

在湍流中，漩渦隨著組分的速度快速移動，這一速度是與參考點（流動液體表面）垂直的速度。因為漩渦的快速移動，所以湍流區域內的質量傳遞快於層流區域內分子擴散作用的結果，從而導致湍流區域的濃度梯度比層流區域的小。最終結果是湍流條件下的混合效率更高。然而，技術人員也應該牢記湍流具有的不利因素：例如漩渦數目增多，伴隨著空氣的介入，剪切應力的增加以及分散相中粒度分布的相應變化等。

在製藥工業中，雖然一定範圍內應用了連續的混合操作，但是多數液體和半固體製劑的生產過程，都是在攪拌槽或管道中通過分批操作實現的。雖然在製藥企業和化妝品企業中，噴射或靜態混合設備的使用逐漸廣泛（長期用在化工企業中），但是我們將重點集中在分批操作過程，以下的混合過程都是由帶攪拌葉輪的動態混合器完成。

混合器與泵的功能相同，混合器提供的功率通過攪拌葉輪傳遞到整個系統中，同時此功率與泵效應屬於同類，均可以通過剪切應力和流體特性表示：

式中，P一攪拌葉輪輸出功率；Q一流經混合設備的流體速度(泵出容量)；產一物質的密度；H一速度剪切應力。因此，在已知功率的條件下，剪切應力與容量成反比。

輸人機械攪拌功率可通過Np計算：

攪拌葉輪尺寸要與攪拌槽的大小成比例，這點也是十分重要的。如果攪拌葉輪直徑D與攪拌槽直徑T的比值較大（D/T>0.7），那麼混合效率將很低。分析降低的原因，主要是因為攪拌葉輪與攪拌器壁之間的空間太小，使得液體迴流路徑受阻，最終導致不能產生較強的軸向流動。然而，在上述情況時，我們可以增加攪拌葉輪速度，以達到增強混合效果的目的，但是此過程還需要考慮到攪拌葉輪的厚度與角度的限制。相反，如果D/T的值太小，則攪拌葉輪在攪拌槽中不能產生合適的流速。

如果從雷諾數NRe的函數方面考慮系統行為，那麼我們在混合操作方面將受益匪淺。圖中用無量綱參數[無量綱速率，v =v/ND；泵的抽吸量，NQ=Q/ND3；能量數，NP=（Pgc/PN3D5）；無量綱混合時間，t=tmN]表示NRe的對數函數。從公式角度考慮，雖然密度、黏度、混合容器的直徑和攪拌葉輪的轉速都是獨立變數，但在引入雷諾數之後，以上幾個變數之間就具有明顯的內部關係。

混合時間系指對預定質量實現混合所需要的時間，混合速率系指混合最終狀態所對應的速度。對於一定配製的設備而言，混合時間tm由原料的性質和操作變數決定。而對於幾何相似系統，如果系統的幾何量綱可以按一定比值轉變，那麼混合時間就可以用無量綱數表示，即無量綱θm或tmN。

弗洛德數與NRe相似，表示作用在液體單位面積上的慣性力與重力的比。只有當密度差存在時，上式得出的這一結論才能夠成立。當密度不存顯著差異時（例如，乳劑的密度差異小於混懸劑）。方程中NFr項可以忽略不計。如圖4-1中直線所示，無論是油流區還是層流區，無量綱的混合時間均與NRe值無關。然而，從組分流變學性質和設備幾何學考慮。文獻中有關θm靈敏度的數據存在一定分歧。所以必須把上式看作混合操作的簡化。因此，在特殊情況應用此關係式時，需要慎重考慮。

在攪拌容器中。流動樣式可能是放射狀、軸向式或是沿著攪拌葉輪的切線方向。比較而言，錐個系統的速度方向和強度對流動樣式的影響較強。尤其是在過渡區；如圖4-1所示，在層流或湍流區內，無且量綱速率v或v/ND是常數，但在過渡區內速率在很大程度上取決於NRe。切向流或環狀流最初產生的流動樣式是小半徑的輻射狀或軸向流動，這種流動與淡渦的產生及最小限度的混合有關，甚至在多相系統中。還與微校的分層和分類有關。在整個系統中，我們通過擋板或定位的攪拌葉輪改變流體的方向。使流體偏離中心而流入攪拌槽，從而降低或消除激渦的產生。一定條件下，大容器比小容器更易產生游渦。因此，在過渡區，雖然小規模（實驗室或中試工廠規模）條件下不盆要安裝擋板，但在大規模生產中攪拌槽很可能需要安裝擋板。

由於分散系統屬於多相體系，且與牛頓流體相比具有較大的行為偏差。所以在分散系統（乳劑、混懸劑）生產過程中，混合過程較低黏度易溶液體的混合操作更為複雜。在系統的不同區城，同時產生層流和油流的現象很常見。在某些區城內，流動規律可能處於過渡區。也就是，既不是層流區也不是湍流區，而是兩者之間。在放大過程中，應用變化的流動規律是十分重要的。但值得注意的是，只有充分進行布朗運動的時候，才能在分子水平達到均勻一致，此時混合過程進行得較完全。

未完，待續……

摘自書籍：《製劑工藝放大》第二版，【美】M.萊文（M.levin）主編（唐星等譯）

備註：本文不存在商業用途，僅在於同行交流學習

新聞來源：葯智網

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