熱點聚焦（上）：中期肝癌的界定與治療上的挑戰

ILCA2017

編者按：2017年9月14~17日，第十一屆國際肝癌協會（ILCA）年會在韓國首爾隆重召開。9月14日下午1點，一場關於中期肝細胞癌（HCC）的會前研討會拉開了大會的帷幕。會議由西班牙潘普洛納納瓦拉大學Bruno Sangro教授、韓國肝癌協會主席Park Joong-Won教授以及美國西北大學Riad Salem教授聯袂主持，邀請了來自西班牙、英國、韓國、美國、日本和中國香港的眾多肝病學專家就中期肝癌的定義和挑戰，以及現階段治療方面存在的爭議進行了專題報告和學術研討，以期對中期HCC患者進行更加準確的亞型分析，開展更高質量的臨床研究，明確不同患者的最佳治療選擇，進一步改善中期HCC患者的預後和生存。

定義，腫瘤生物學和患者預期結果

西班牙納瓦拉大學的Bruno Sangro教授首先介紹了中期HCC的定義、腫瘤生物學特徵和患者預期結果。他指出，巴塞羅那臨床肝癌小組於1999提出的HCC分期系統包括了一個中間階段，它處於早期和晚期之間，其中早期HCC的主要治療目標是治癒，而晚期則幾乎無法實現治癒。中期HCC包括所有沒有肝硬化或代償性肝硬化的多發腫瘤、缺乏腫瘤相關臨床癥狀、無血管侵犯或肝外轉移的患者。雖然現有的信息很少（尤其是關於分子特徵的），但研究發現診斷為這個階段的HCC有一些獨特的臨床和生物學特徵。肝動脈化療栓塞（TACE）是治療中期HCC的主要措施。

然而，中期HCC包括了一組預後不同的異質性患者，更重要的是他們具有不同的治療機會。這促使一些學者嘗試對其進行有意義的亞分期，但是未得到普遍接受。

異質性也帶來了患者不同的預後。未篩選的中期HCC患者的中位生存時間為20~24個月。然而，在高度選擇的接受索拉非尼治療的患者中TACE治療的中位生存期可長至40個月，而選擇之外的患者則可短至10個月。

基於腫瘤異質性，建立肝癌亞型

來自英國的Philip Johnson教授強調：處理異質性的對策是建立亞型，他在報告中提到中期肝癌（BCLC B期）包括有多灶性大腫瘤、無肝外疾病或血管侵犯、肝功能良好（Child Pugh肝功能A級）和無癌症相關癥狀的HCC患者亞組。這些定義標準有相當大的異質性，導致可能存在很多預後不同的亞組，每一個亞組的最佳治療方法都可能不同。這種異質性意味著治療指南推薦TACE本組患者並不總是嚴格執行的。例如，由於TACE可行（雖然不一定有益），大約15%的TACE患者有血管侵犯，存活率根據侵入的程度而變化4倍以上。

同樣，Child-Pugh評分（CP）是一個笨拙且不敏感的評估肝功能的方法，其局限性很大程度上源於臨床醫生的習慣，這一做法浪費了許多有用的臨床信息。已有數個研究證實，相比Child Pugh肝功能評分來說，更客觀和循證應用CP變數的ALBI評分可以根據肝功能對TACE患者進行更好的分類。

由於這種異質性，首先要確定BCLC分類中可以選擇增加手術/其他消融治療的患者。其次，應用循證的預後評分方法，識別出TACE治療無效或不利的患者，接受索拉非尼等全身藥物治療。然而，HCC患者對索拉非尼的反應也存在異質性。越來越多的證據表明，HCＶ陽性者使用索拉非尼的獲益顯著高於其對應的HBV陽性者。

肝臟多發異質性結節的患者

計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）在HCC的診斷和分期中起關鍵作用。HCC的預後在很大程度上取決於確診時的分期。因此，HCC的早期診斷對改善患者的生存至關重要。為此，科學協會發布了臨床管理指南，提倡對肝硬化或慢性病毒性肝炎的高危患者進行監測。目前，所有的指南支持應用細胞外造影劑的多期CT和MR成像作為達到這一目的的一線手段，日本的指南同時還推薦普顯美（一種肝膽顯像劑）MR成像作為二線方案。

分期系統是預測癌症患者預後的關鍵，根據臨床試驗中設置的預後變數在對患者進行分層，促進研究人員之間的信息交流，並指導治療。雖然目前還沒有可全球範圍內推薦的最佳分期的統一共識，但目前大多數系統都包含了放射學的分期。放射學分期指的是影像學檢查確定的肝內癌結節數量和大小，以及大血管浸潤和肝外轉移的存在。

來自韓國的Jeong Min Lee在發言中重點討論了中期HCC診斷和分期的基本概念，回顧了細胞外造影劑CT和MR成像，以及MR肝膽造影劑的診斷效果，並深入探討了肝癌診斷和表徵的主要以及輔助影像學特徵。

TACE治療失敗的定義

來自韓國的Joong-Won Park教授的演講主題是TACE治療失敗的定義。他提到，不可切除的中期HCC的標準治療是TACE。然而，中期HCC包括的肝功能和腫瘤特徵非常寬泛，另外TACE技術在沒有標準化的情況下也是多變的。雖然已經證實TACE作為一種初步治療對中期肝癌患者的生存獲益，但是TACE仍被認為是一種姑息治療的方式，因為即使重複治療，完全腫瘤壞死也是很少實現的。因此，TACE的後續治療方案仍是未完全明確的臨床問題。

總的來說，如果存在未到達血管、肝功能差或不耐受TACE等技術問題，就稱為TACE失敗。難治性TACE的定義為儘管反覆行TACE，腫瘤仍多次複發或進展。然而，在實踐中很難區分難治性TACE和TACE治療失敗。包括日本、法國、韓國和澳大利亞均對難治性/失敗性TACE進行了定義，然而專家沒有就曾行TACE的次數（連續2～4次）和足以定義難治性或失敗性TACE的這些治療執行的時間段（3～6個月）達成共識。

對於TACE失敗的患者，可考慮其他的局部治療和全身治療方案。對於難治性TACE患者，尤其是分期進展者（出現血栓形成、肝外轉移和肝內病變），應考慮索拉非尼或其他局部治療。對於難治性/失敗性TACE患者，是否在治療前或治療後應用全身治療是一個值得關注的問題。

臨床試驗設計的特殊挑戰

來自西班牙的Jordi Bruix教授指出：臨床試驗設計是一個非常複雜的沒有教條的問題。知識的任何進步都會留下過時的事先推薦。因此，他為大家帶來的題目是「臨床試驗設計的特殊挑戰」。

兩個方面決定了試驗設計的主要問題：目標人群及其干預措施。目標人群為「中期BCLC B期」 患者的定義尤其有爭議（Bruix 等，Gastroenterology 2016）。首先，這種按照肝功能和腫瘤負擔的定義可能會包括大範圍的患者。然而，正如反覆描述的那樣，Child-Pugh肝功能分級對定義肝功能儲備是不夠敏感的。A期可能包括有腹水或其他併發症等晚期肝病的患者。B期可能包括代償期肝硬化和出現黃疸、腹水和腎功能衰竭的晚期肝病患者。這就是為什麼BCLC B期的患者不可分為考慮肝移植的終末期肝硬化，要求是保護肝功能，即代償性肝臟疾病。腫瘤癥狀的存在（PS> 0）反映疾病處於進展階段，因此目標人群為BCLC B期患者時應排除有癥狀的個體。腫瘤負荷是更值得考慮的。有4 個 4 cm的結節，但沒有可用的強大的分層數據。也許，需要檢驗的干預措施和臨床研究的終點將用於目標人群的參數定義，以及用於隨機化之前預期結果和分層參數的定義。

2017年｜ILCA

（來源：《國際肝病》編輯部）

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