嬰幼兒反覆嚴重感染，或是慢性肉芽腫病

健康 09-18

嬰幼兒反覆嚴重感染，或是慢性肉芽腫病

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嬰幼兒反覆嚴重感染，或是慢性肉芽腫病

文/羅勤博士華中師範大學生命科學院

小斌出生時按照新生兒常規流程接種了預防兒童結核病的卡介苗，結果罕見地患上了卡介苗病，接種處的皮膚出現腫脹，腋下的淋巴結腫大，肺部發生BCG（卡介苗）感染。1歲起，他又反覆出現支氣管肺炎、淋巴結病變、皮膚癤腫、肛周反覆出現嚴重的感染、發炎，甚至化膿腫大。醫生診斷確診為原發性免疫缺陷病一種—X連鎖慢性肉芽腫病，經過基因診斷證實小斌有CYBB基因突變，其母親是該突變攜帶者；數年前其哥哥也因出生後反覆肺炎，8個月不治夭折。

慢性肉芽腫病是一種遺傳病

慢性肉芽腫病是一種遺傳病，80％的患者為X-連鎖隱性遺傳，20％的患者為常染色體隱性遺傳。X-連鎖隱性遺傳就是患兒母親攜帶了一個慢性肉芽腫病突變基因CYBB，如果生男孩，兒子有一半概率患慢性肉芽腫病；如果生女孩，女兒有一半概率成為像媽媽一樣的CYBB攜帶者。（如圖）而常染色體隱性遺傳，就是患兒父母親各攜帶了一個慢性肉芽腫病突變基因CYBA、NCF1或NCF2。所生育的孩子1/4的概率會患病。可能是男孩患病，也可能是女孩患病。還有一些患兒的父母沒有攜帶突變基因，家族中也沒有類似患者，可能是患兒自身基因發生了突變所致。

認識慢性肉芽腫病

在正常的免疫細胞中（中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸性細胞、單核細胞），存在一種消化病原菌的酶----NADPH氧化酶（還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶），其通過釋放過氧化氫，殺滅過氧化氫酶陽性菌（如麴黴菌、葡萄糖球菌、沙門菌等）。慢性肉芽腫病患兒體內這種酶的活性顯著降低，甚至缺乏，不能產生足量的過氧化氫，導致免疫細胞依賴氧殺菌功能降低。當免疫細胞吞噬微生物後，不能有效地殺滅微生物，導致患者對細菌，真菌易感性增高，發生反覆慢性感染。

什麼原因導致NADPH氧化酶活性降低呢？研究證明，NADPH氧化酶由4個亞基組成：分別是gp91phox、p22phox、p67phox和p47phox。當其發生基因突變(突變後基因命名為CYBB，CYBA，NCF2和NCF1)，可分別使NAPDH氧化酶的4個亞基產生免疫缺陷。而任何一個亞基缺陷，都可造成NADPH氧化酶活性降低，降低或喪失了殺滅和消化病原菌的能力，出現慢性肉芽腫病的臨床表現。患兒如果是CYBB基因突變，變異點位於X染色體，遺傳學上稱之為X-連鎖隱性遺傳；如果是CYBA、NCF2和NCF1基因突變，變異點位於常染色體，遺傳學上稱之為常染色體隱性遺傳。

患兒常發生嚴重感染

大多數患兒在出後半年內至少會發生一次不常見或嚴重的感染，80％以上的患者在出生後第二年普遍出現嚴重感染。最常見的引起感染的病原體有金黃色葡萄球菌、沙門菌、大腸桿菌、假單胞菌、克雷伯桿菌、黏質沙雷菌和麴黴菌。此外，還有分枝桿菌、放線菌等不常見病原菌。感染部位以皮膚、肺部、肛周、泌尿生殖系統常見。主要表現為皮膚反覆化膿，蜂窩組織炎、膿皰病經久不愈；反覆發生肺炎、肺門淋巴結病、膿胸、肺膿腫等，即使長期使用抗生素，病情也無法好轉；發生潰瘍性口腔炎、齒齦炎、腸炎、腹瀉、肛周膿腫等。

慢性肉芽腫病的防治

一旦發生感染，根據患兒的病原學檢查結果和葯敏試驗，積極選用有效的抗生素控制感染。以雙氯西林(雙氯青黴素)、頭孢三代和利福平較為有效。近來發現磺胺異惡唑能促進患兒吞噬細胞的殺菌能力，白細胞介素-α也可增強中性粒細胞殺菌力。

注射干擾素可明顯降低感染髮生頻率和嚴重程度。最新研究發現，吡格列酮可以用來治療感染難以控制的慢性肉芽腫病患兒。唯一治本的方法為免疫重建，具體方法包括造血幹細胞移植和基因治療兩種手段。

預防慢性肉芽腫病，要避免近親結婚。有家族史的孕婦可早期給予干預。若已確定孕婦的基因變異點，則於懷孕10~12周時進行絨毛膜取樣或懷孕14~18周進行羊膜穿刺，以獲取胎兒細胞進行基因檢測。若無法進行基因檢測，可考慮採取胎兒的血液細胞以NBT檢驗作為產前診斷的方式。

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