贊！三陰性乳腺癌免疫治療最新進展

在今年的ESMO年會上的兩項研究報告表明，三陰性乳腺癌（TNBC）的免疫治療有望實現突破。

作者丨宋芳華

來源丨醫學界腫瘤頻道

1

誘導治療（低劑量化療或放療）後使用納武單抗治療TNBC，是一項有前景的治療方案

研究結論：先前的研究顯示，抗PD（-L）1治療能夠誘導晚期TNBC患者出現持久的治療反應，但是反應率相對低，大約5-10%，因此臨床需要一個策略能夠使腫瘤微環境對抗PD-L1藥物更敏感。

TONIC試驗發現：使用放療或者化療改變腫瘤微環境後，再使用納武單抗，與在先前研究中未切除的轉移性TNBC患者使用PD-1/PD-L1單克隆抗體治療者相比，反應率有望提高。

這是第一個證實了使用放療或者化療改變腫瘤微環境後，使用納武單抗能夠改變腫瘤微環境的研究，並且這一治療策略導致了可觀的治療反應率（高於先前使用PD-1/PD-L1單克隆抗體治療未切除的TNBC的研究）。

研究概況：來自荷蘭癌症研究所的Marleen Kok教授，講述了TONIC試驗的發現。這是一項II期隨機非對照的臨床試驗（Eudract number:2015-001969-49）。轉移性TNBC患者（接受了≤3線姑息化療），接受2周誘導治療，一組接受8Gy照射3次，照射一個轉移病灶；一組每周接受15mg阿黴素治療，共2周；一組每日口服環磷醯胺50mg/天；一組接受40 mg/m2順鉑共2次；或者不接受誘導治療。迄今為止，50個病人能夠評價療效。

2周誘導之後，納武單抗（3 mg/kg）使用直至病情進展（iRECIST和 RECIST v1.1評價）。第一階段，50個治療組的可評價病人使用成對活檢（治療前和治療後）。

中位隨訪期10.8個月（1-15.7個月），50個病人進行了療效評價，先前有20%，52%和28%的病人分別接受了0、1或2線及以上治療。先前試驗報道的單獨使用抗PD-（L）1免疫治療的未切除的TNBC病人的反應率大概為5-10%。

客觀緩解率，使用納武單抗者，RECIST v1.1標準為22%，iRECIST標準為24%，包括1例（2%）完全緩解，11 例（22%）部分緩解，此外，1例患者疾病穩定持續超過24周，臨床獲益率為26%（CBR = CR+PR+SD>24 周）。

在反應的病人中，中位反應時間為9個月，原始分析顯示阿黴素或順鉑組反應率可能更高。

調查也發現，在腫瘤的活檢組織中，存在較高的白細胞浸潤和CD8 T細胞數目的病人可能對治療反應更好。

研究評論：來自義大利的Giuseppe Curigliano教授評論該項研究是探索聯合治療的創新性研究，研究者提供了化療和放療對免疫系統的影響的數據，也提供了TILs數量及評估的數據。局限是我們無法知道誘導治療前和治療後的突變負擔，誘導前後的TILs情況，也沒有ER陽性和HER2陽性的對照組。

參考文獻：LBA14 - Kok M, et al. Adaptive phase II randomized non-comparative trial of nivolumab after induction treatment in triple negative breast cancer: TONIC-trial.

2

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）水平能夠預測派姆單抗對轉移性TNBC的療效

研究結論：腫瘤樣品中的TIL水平與轉移性TNBC的PD-L1表達和派姆單抗療效有關，如果腫瘤微環境中存在的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的數目越多，轉移性TNBC患者對派姆單抗的療效可能就越好。

作者告訴我們，使用HE染色計數TIL水平，能夠鑒別出對派姆單抗敏感機會更高的轉移性TNBC患者，尤其是在一線治療中。

研究概況：來自澳大利亞Peter MacCallum癌症中心的Sherene Loi教授，觀察到TNBC中的TILs，可能作為一個TNBC對免疫治療的反應的標誌。

使用II 期臨床試驗KEYNOTE-086（NCT02447003）的數據，即派姆單抗治療先前治療過的轉移性TNBC患者，PD-L1表達為任何水平作為A隊列；先前未治療過的患者，PD-L1表達陽性的轉移性TNBC患者作為B隊列，研究者研究基質TILs數量與派姆單抗療效的關係。

使用H&E染色活檢的腫瘤組織，獲得基質TILs數目，PD-L1表達使用IHC評估。派姆單抗的療效根據RECIST v1.1評估，每9周一次，評價12個月，然後每12周評估1次。

在先前未治療過的、PD-L1陽性的腫瘤中，發現TIL水平明顯增高。淋巴結中則高於非淋巴結。

在第一批登記的222個病人中，193個病人有可評價的腫瘤樣品，147個樣品從A隊列中獲得，46個樣品從B隊列中獲得。在這些人中，146個樣品是新收集的，多數從轉移部位獲得，47個最初留存的樣品多數是原發的乳腺癌樣品。

在B隊列中，基質TIL水平高於A組，中位值為17.5% （5-61.25%），而A隊列為5% （1-10%）（p < 0.001）。最初留存的腫瘤樣品的基質TIL水平，也高於新獲取的樣品，10% （5-40%） vs 5% （1-15%; p < 0.001）。在淋巴結和非淋巴結樣品中，為10% （5-50%） vs 5% （2-16.25%）（p = 0.01）。因此TIL水平可能可以作為對派姆單抗高反應的一個標誌。

ORR與基質TIL水平的關係使用統計學和LDH濃度被評估。

派姆單抗反應與基質TIL水平存在著明顯的關係，在A組中，基質TIL水平高於或等於中位數的患者的ORR為6.4% ，在少於中位數的患者中，ORR為1.9%；在B組中，這個數字為39.1% vs 8.7%。對派姆單抗有反應者與無反應者，中位基質TIL水平為10% （5-30%） vs 5% （1-10%），在A組中，為50% （35-70%） ，在B組中，為15% （5-40%）。

在整個研究中，根據統計學結果，TIL水平較高者，ORR率明顯提高。

研究者決定使用與TIL水平相關的PD-L1表達的陽性評分，但是沒有得到更多顯著的信息來製作包括基質TILs，LDH濃度和隊列研究等內容的預測模型。

研究評論：來自義大利米蘭大學的Giuseppe Curigliano教授討論了研究結果，並做總結：由HE染色評估的 TILs 與派姆單抗的反應明顯相關，尤其是在一線治療組，隊列在該研究中是獨立的派姆單抗療效預測因素； TILs和 PD-L1 表達呈正相關；TILs能夠鑒別出對派姆單抗反應機會比較大的轉移性TNBC患者。

他進一步總結：TILs應該在原發腫瘤中被評估 （三陰或HER2陽性）， TILs應該作為一個乳腺癌免疫治療試驗的分層因素。研究的局限是我們不知道TILs的組成和表型。

參考文獻：

LBA13 - Loi S, et al. Relationship between tumor infiltrating lymphocyte （TIL） levels and response to Pembrolizumab （pembro） in metastatic triple-negative breast cancer （mTNBC）： results from KEYNOTE-086.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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