短暫的離去，是為了更好的相聚——α，β-不飽和醯銨催化新進展

知識 09-19

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到目前為止，人們已經發展了多種結構的Lewis鹼有機分子催化劑用於設計高選擇性的催化反應。其中三級胺作為Lewis鹼可以與羧酸衍生物反應獲得一系列不同活性的醯銨中間體，醯銨和烯醇銨中間體廣泛用於不對稱的醯基轉移和形式上的環加成反應。相比之下，α,β-不飽和醯銨（α,β-unsaturated acyl ammonium）的研究卻相對較少。該物種的C1和C3位具有親電性，而C2位又具有潛在的親核性，深入探究這種醯銨中間體的反應活性有望引導人們發現更多新穎的反應，從而進一步豐富有機合成方法學。其中代表性的工作包括美國麻省理工學院的Gregory Fu教授等人報道的α,β-不飽和醯氟作為醯銨前體參與的不對稱[3+2]環加成反應、英國聖安德魯斯大學的Andrew Smith教授、美國德克薩斯A&M大學的Daniel Romo教授以及日本京東大學的Seijiro Matsubara教授等人報道的不對稱Michael加成/環化、形式上環加成以及複雜的串聯過程。這些反應利用α,β-不飽和醯鹵或酸酐作為醯銨前體參與催化過程，但與此同時要求反應物種必須包含兩個化學環境迥異的親核位點以實現選擇性共軛加成，並釋放催化劑構成催化循環，由此大大限制了底物的適用範圍。

最近，英國聖安德魯斯大學Andrew Smith教授團隊在前期工作的基礎上發展了手性異硫脲參與的硝基烷烴與α,β-不飽和芳基酯的不對稱Michael加成反應。反應的催化循環過程通過體系中由α,β-不飽和芳基酯底物釋放的芳基氧負離子「離去基團」來推動，而不是依靠反應物中的另一個親核位點，因而使用含有單一親核位點的親核試劑便可以實現Michael加成過程，由此拓寬了底物的適用性（圖1）。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

圖1. 醯銨參與的催化反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先以HyperBTM5作為催化劑，考察溶劑和α,β-不飽和芳基酯不同芳基取代基對反應的影響。其中4-硝基苯酯1和無溶劑參與的反應條件可以得到最好的反應結果（圖2）。

圖2. 反應條件的優化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳條件下，作者隨後對底物的適用範圍進行了研究，考慮到苯基酯的穩定性較差，分離產率較低，因此在反應結束後需要向體系中添加合適的親核試劑將產物轉化為相對穩定的醯胺化合物。作者首先固定底物1，反應結束後對多種不同的胺類親核試劑進行考察，都能以良好的產率（53-73%）和對映選擇性（93/7-96/4）得到目標產物10-14，甲醇作為親核試劑參與反應同樣可以得到中等的收率（15）。此外，作者還對不同取代基修飾α,β-不飽和酯進行考察，也能以滿意的結果得到相應的產物。當羧酸酯取代基轉變為烷基時，產物的產率和選擇性都出現了較大程度的下降。底物22-24不能參與反應（圖3）。

圖3. α,β-不飽和酯的底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

他們隨後研究了底物構型對反應的影響，結果表明順式底物25與反式底物1參與反應時可以得到相似的結果。核磁共振波譜表徵暗示順式底物25會快速異構化為反式底物1，其異構速度要遠快於產物的形成速度（圖4）。

圖4. 底物構型對反應結果的影響。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者進一步研究了不同硝基烷烴對反應的影響，直鏈的硝基烷烴參與反應可以得到良好的產率和對映選擇性，然而非對映選擇性接近1/1。含支鏈或環狀的硝基烷烴能以很好的對映選擇性得到目標產物（圖5）。

圖5. 硝基烷烴的底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

為了證明該反應的實用性，作者進行了一系列的衍生化實驗。產物可以順利地通過硝基還原/環化反應構建手性的γ-氨基丁酸化合物（圖6）。

圖6. 衍生化實驗。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

他們還對反應的機理和動力學過程進行了研究，反應的定量跟蹤實驗通過氟標記的底物35和催化劑(2R,3S)-8F-HyperBTM的原位19F{1H} NMR實驗來完成（圖7），並最終確定異硫脲催化劑在反應過程中至少存在四種狀態，體系對α,β-不飽和酯及催化劑均呈現一級反應，與此同時產物對反應的動力學過程也存在影響。

圖7. 反應機理的研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者進一步設計了交叉實驗來探究反應的可逆性，底物40和41在標準條件下五分鐘之內可快速得到40、41、42和43的混合物，隨後形成相應的四種Michael加成產物44、45、46和47。他們還在標準條件下進行了產物44、45的交叉實驗，同樣可以得到四種交叉產物。這些實驗表明異硫脲可以在α,β-不飽和酯與相應的產物之間進行快速可逆交換過程（圖8）。

圖8. 交叉實驗的研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者根據實驗結果和一系列的機理研究提出了圖9所示的反應機理。首先遊離態的BTM 5與α,β-不飽和苯酯發生N-醯化反應得到中間體49，49隨後發生Michael加成反應得到中間體50，50再發生質子化得到中間體51，接下來芳基氧負離子對51親核加成-取代釋放催化劑和產物，由此完成催化循環（圖9）。

圖9. 反應可能的機理。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——總結——

Andrew Smith教授團隊報道了手性異硫脲參與硝基烷烴與α,β-不飽和苯酯的不對稱Michael加成反應，催化循環過程通過體系中原位生成的芳基氧負離子「離去基團」來推動，反應物無需修飾另一個親核位點。該催化體系的底物適用範圍廣，產物可通過一步簡單的反應轉化為具有實用價值的手性γ-氨基丁酸化合物。

Aryloxide-Facilitated Catalyst Turnover in Enantioselective α,β-Unsaturated Acyl Ammonium Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed.,2017, DOI: 10.1002/anie.201706402

導師信息

Andrew Smith

http://www.x-mol.com/university/faculty/3297

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