生命秘方：科學家試圖實驗室培育出人類精子和卵子

北京時間9月19日消息，據國外媒體報道，目前，科學家試圖在實驗室里培育卵子和精子，未來能替代正常的人類生殖方式嗎？

我們暫時稱他為「B.D」先生，因為他的妻子在她的不孕不育博客「射空槍」中是這樣描述的。幾年前，36歲的B.D先生知道自己患有精子缺乏症（azoospermatic），這意味著他的身體根本不會產生精子。

在最近一次的電話採訪中，我可以聽到他妻子的真實訴求。現在她已35歲，面對一個沒有孩子的生活，她正面臨著一場可怕的倒計時，她在自己的博客上寫道：「沒有孩子是我的命運，這是不可能的。」

目前，科學家試圖在實驗室里培育卵子和精子，未來能替代正常的人類生殖方式嗎？

「人造配工」進程不斷地加速，日本科學家在實驗器皿中使用老鼠尾部細胞培育卵細胞，然後生長成老鼠。

日本科學家將老鼠尾部細胞變成了誘導多能幹細胞，之後發育成了卵子。這是人類歷史上第一次在體內創造出人造卵子。用這些合成的卵子，他們培育了8隻幼鼠。

迄今為止，B.D先生經過了多年的藥物治療，服用維生素補充營養，進行大手術，但是他很少有機會成為一位父親。2012年，B.D先生來到美國斯坦福大學，一名技術人員對他進行了皮膚穿孔，從他的肩膀上取下一小塊皮膚組織。使用一種叫做「重新編程」的技術，他的皮膚細胞被轉化為幹細胞，這些皮膚細胞可以被轉化為能夠發育成不同類型人體細胞的幹細胞。之後它們被植入一隻老鼠的睾丸之中，這樣是否會培育成功精子細胞嗎？兩年之後，科學家宣布他們發現了原始人類生殖細胞的證據，這一富有爭議的發現立即轟動美國。

人造配子

B.D先生回憶稱，我在美國國家公共電台上得知這一消息，非常震驚，這將為我生育孩子帶來了希望！

這項實驗的目的是從成年人普通細胞轉化為功能齊全的配子——精子或者卵子細胞。目前還沒有人能夠做到這一點，但是科學家表示，他們即將證實其可能性。如果他們能在實驗室里開發一種製造卵子和精子的技術，那麼許多人不孕不育的問題就可以得到解決。同時，這項技術也具有一定負面影響，令人感到不安，雖然科學技術不斷進步，但是這樣卻減少了人類自然生育後代，未來人類繁殖後代會成為實驗室的一種程序化操作嗎？

這是顛覆性研究的一部分，涉及到細胞如何決定它們的命運，是成為一個神經元細胞，還是心肌細胞？從卵子受精的那一時刻開始，一系列的生化信號協調細胞分裂、生長以及分化。研究發育的生物學家的目標是理解該過程的每一步，如果可以的話，將該過程複製到他們的實驗室里。

在實驗室里培育的任何一種細胞，都不會比精子和卵子產生更大的科學和社會影響。重新培育創造這些細胞將使科學家開始觸及一個秘密領域，這裡人類正常的世代繁衍的聯繫性並不存在。對B.D先生進行實驗的研究人員蕾妮·雷霍·派拉（Renee Reijo Pera）指出，還有什麼比這更有趣的嗎？這項研究太令人驚奇了！我知道有人研究地球生命如何起源，或者有人研究宇宙邊緣，但是這些研究都不足以與精子和卵子結合發育成人類相媲美。我們長著兩個胳膊，兩條腿，這是非常精確的。

「人造配工」進程不斷地加速，日本科學家在實驗器皿中使用老鼠尾部細胞培育卵細胞，然後生長成老鼠。之後中國科學家表示，現已確定製造出老鼠精子所需分子信號的精確序列。到目前為止，人類仍未發現能夠讓幹細胞轉化為功能性人類卵細胞或者精子的精確生物化學配方，人類皮膚細胞還不能變成真正意義的人類生殖細胞。但是許多科學家表示，這僅是一個時間問題，也許只需要一年或者兩年的時間，他們就會找到正確的方法。美國哈佛大學科學院院長、幹細胞生物學家喬治·戴利（George Daley）說：「近期的科學進展非常顯著，而且令人感到驚嘆！」

考慮到對生殖基本單位的控制，這項最新研究引起了企業家、法律專家、生物倫理學家和體外受精專家的關注。一些人認為，人造配子可能是自1977年第一次嘗試試管受精以來最大的技術飛躍。因為癌症、意外事故、年齡，以及遺傳因素等問題，當前全球有數百萬人無法正常生育後代。B.D先生說：「基於這項最新研究，可以說只要你有皮膚，只要你還活著，那麼你就擁有精子。」

然而，這項技術可能帶來社會破壞性的後果，女性生育孩子不再受年齡的限制，只要從人體上提取一些皮膚細胞就可以製造出卵細胞。如果實驗室里可以培育出精子和卵子，為什麼不可以一次性製造幾十個胚胎，測試最低疾病風險或者生育最高智商的嬰兒呢？

亨利·格里利（Henry Greely）是美國斯坦福大學最有影響力的生物倫理思想家之一，他認為這種情況是極有可能發生的。2016年，在格里利編著的《性終結》中，預測一半的夫妻將在2040年停止自然生育後代，未來人們將通過使用皮膚或者血液合為基礎，繁衍子孫後代。

其他人認為這是可能的，甚至有可能在實驗室里培育人造配子，通過基因工程消除疾病風險，此外還有更多的想像空間。例如：科學家表示男性皮膚可用於培育卵子細胞，而女性皮膚則可用於培育精子細胞。後者較為困難，因為女性缺少Y染色體，這一過程被稱為「性逆轉」，理論上可以允許兩個相同性別的人繁衍後代。之後格里利認為，「父母歸一」——用他自己的精子和卵子產生自己的後代。這種怪異的可能性可能佔據了各大媒體的顯著位置，目前最新進展報道顯示，甚至有人認為這種技術從好萊塢影星喬治·克魯尼（George Clooney）身體上偷幾根頭髮，從而能夠創建一個關於好萊塢影星的精子庫。

美國蒙大拿州立大學研究副主管蕾妮·雷霍·派拉（Renee Reijo Pera）認為，像這樣的投機性炒作具有誤導性，是十分有害的。她說：「但我不認為像體外配子是恐怖的事情，相反我看到的是因無法生育後代而陷入困境的人群，這項技術或將帶給他們福音。」

派拉表示自己對實驗室製造出一個孩子，就能讓不孕不育者走出悲傷困境而感到置疑。她說：「我認為這樣會使那些不孕不育的人感到悲傷，因為正常人們所做的就是通過自然方式生育後代。也許是我思考得太過簡單，但是我認為獲得健康孩子的方式還是應當讓兩個異性結合在一起，有葡萄酒和美味晚餐。」

重編程細胞

作為20世紀90年代的一名博士後研究員，派拉幫助研究了導致男性精子完全喪失功能的關鍵基因。這種被稱為DAZ的無精子基因非常有趣，因為它們僅存在於靈長類動物體內，這意味著除了我們的雙手和智慧之外，在生殖後代方面人類具有獨特的細節特徵。

科學家所面臨的問題是，許多這些細節都是隱藏在視線之外的。科學家用於研究目的的胚胎僅能在實驗室里存活14天，而之後則進入一個關鍵時期，大約有40個細胞開始「神秘旅程」，它們朝向生殖腺嵴發育，也就是未來的卵巢或者睾丸組織。在這段旅程中，配子獲得了形成新生命的能力，但是科學家對該階段仍不是完全了解。

派拉有一個興趣愛好，就是重建這一過程是如何運行的，在她的職業生涯早期，她被診斷出患有卵巢癌，這是一種被稱為「顆粒細胞腫瘤」的罕見疾病，該疾病導致她無法生育子女。就在派拉開始關注不育症的相關醫療保健問題時，一些人對她說：「哦，沒有什麼關係，領養一個孩子很容易，這很容易做到，那樣也不會影響生活。」最終她和丈夫決定從瓜地馬拉收養一個孩子。2006年，她開始學習西班牙語，在接受《新聞周刊》記者採訪時，她表示自己即將成為一名母親，當時她被評選為「美國最有影響力的20名女性之一」。然而隨後瓜地馬拉停止允許外國人收養當地兒童，那時派拉已49歲。

派拉說：「因此我開始了這樣一種生活，我和丈夫，還有一條叫做Boo的寵物狗，這就是我所能做的。」

儘管放棄成為一位母親，但是派拉並未放棄科學研究，相反，她發現了治療不育症的最終答案。2006年，一位名叫山中伸彌（Shinya Yamanaka）的日本科學家在研究報告中指出，他已找到治療不育症的方法，將包括皮膚和細胞在內的任何成年人細胞轉化為所謂的「誘導多能幹細胞（簡稱為iPS）」，它們經歷了一種分子遺忘過程，就像在新形成的人類胚胎中發現細胞一樣，它們沒有固定的身份，但能夠形成骨骼、脂肪或者身體其它部位。這項技術被證實是非常簡單的，一些人甚至將其比作是生物研究領域的「柏林牆倒塌」。

6年之後，山中伸彌獲得了諾貝爾獎，隨著誘導多能幹細胞研究的進一步提升發展，他解決長期以來的倫理爭議問題。他找到一種方法來探索人類發展的早期階段，而不是使用試管受精胚胎。此外，誘導多能幹細胞來自於特殊群體，這意味著所得到的細胞可以和患者完全匹配，目前，科學家開始討論為移植手術提供「個人化」神經元或者心臟細胞供應。

派拉和很多科學家一樣，知道基因相同幹細胞在生殖系統中的重要性，如何從皮膚細胞中獲得與生物學相關的嬰兒呢？

即使山中伸彌的「反繞」細胞技術能夠很快應用，解決這一問題仍存在巨大挑戰性。科學家還不知道什麼因素促使細胞發育成一個神經元，而不會成為腳趾甲的一部分。計算這樣一個生物化學配方，促進細胞發育、精確成分和步驟已成為生物學領域最令人畏懼的難題之一。

今年6月份，3900名發展生物學家、生物技術主管和醫師齊聚波士頓會展中心，參加第15屆國際幹細胞研究協會年會。日本電視台記者對山中伸彌進行了重點採訪，出席此次會議的科學家多數是致力於研究創造特定細胞類型。美國哈佛大學科學家道格拉斯·麥爾登（Douglas Melton）表示，他花了十幾年時間決定如何將幹細胞轉化為胰腺細胞，這是一種響應胰島素的細胞組織，最終於2014年實現。據悉，麥爾登有兩個患有糖尿病的孩子，他希望通過細胞移植治癒他們的疾病。他告訴記者說：「我們希望完全控制和掌握細胞的命運。」

生命秘方

在會議期間，我採訪了兩位日本科學家齊藤通紀（Mitinori Saitou）和Katsuhiko Hayashi，他們在2016年11月份發表的研究報告中稱，他們將老鼠尾部細胞變成了誘導多能幹細胞，之後發育成了卵子。這是人類歷史上第一次在體內創造出人造卵子。用這些合成的卵子，他們培育了8隻幼鼠。這些老鼠不僅身體健康，而且還能繼續繁殖。這項發現花了5年時間才完成，並在《自然》雜誌上發表了長達17頁的研究報告，山中伸彌稱齊藤通紀是一位「天才」。

這兩位科學家目前的目標是使用相同的方法培育人類生殖細胞，齊藤通紀表示，山中伸彌曾親自指導他如何製造人類配子。他說：「山中伸彌親自過問這件事情，他認為我們應該這樣做，因為這在科學上是非常有趣的，我對此十分著迷，尤其是為什麼這些細胞能夠形成一個新的個體，這是控制細胞命運的終極方式。」

山中伸彌領導的研究團隊證明了誘導多能幹細胞具有實際應用，把諾貝爾獎的重要發現轉化為治療手段，已成為國家的首要任務。2014年，日本研究人員首次對誘導多能幹細胞進行了測試，用於治療失明。但是齊藤通紀指出，人造配子當前還未列入議程之中，它甚至不能與替代細胞治療相提並論。我認為使用體外生殖細胞來製造人類個體是很困難的，但這不是不可能的。

這不僅是技術上的難題，齊藤通紀對於該進程產生的倫理影響心存顧慮。他收到了大量不育夫婦的來信，然而在日本，原則上禁止科學家使用這樣的細胞來培育人類胚胎，政府正在衡量是否需要放寬相關的限制規定。

技術方面的障礙可能會在法律問題之前解決，儘管齊藤通紀對於倫理問題十分擔憂，但現在已有一個關於完善人類卵子的競賽實驗緊鑼密鼓地進行。齊藤通紀承認，現在自己與來自劍橋大學的導師阿茲姆·蘇拉尼（Azim Surani）進行了一場「不太愉快」的比賽，看誰能成為第一個解決問題的人。目前在日本九州大學任教的Katsuhiko Hayashi曾經是蘇拉尼的學生，Katsuhiko Hayashi也在暗自努力，如果其中的任何一個人能夠做得更好，其他研究人員可能在試管受精手術中就不會猶豫不決了。

當我問及Katsuhiko Hayashi花費多長時間才能製造出人類配子時，他說：「10年或者20年，這是最難回答的問題，因為我在做實驗，而且這些實驗並不容易，我不想當一個說謊者，說只有5年即可實現，那麼5年之後會有人會責怪我。」

科學家現能將誘導多能幹細胞轉變為原始生殖細胞，但是如何將這些細胞轉化為功能性精子或者卵子的問題尚未解決。在人類的自然發育過程中，這個轉化直到青春期才完成。使用這些細胞，齊藤通紀和同事利用它們培育出小老鼠，通過將誘導多能幹細胞置於模擬卵巢中可以製造誘導多能幹細胞，這種模擬卵巢使用從老鼠胚胎提取的組織進行構建。但是從人類胚胎細胞中培育這樣的培養皿是不現實的，因為它們很難獲得。相反，齊藤通紀認為，他需要從誘導多能幹細胞中模擬孵化器，這個額外的挑戰可能延遲實驗的成功時間。

如果他們的確製造出卵子或者精子，科學家仍然會遇到另一個障礙，因為證明這些細胞有效性的唯一方法就是創造一個人類後代。目前，這是日本科學家不願或者準備考慮的。

為了證實這一最後實驗步驟，齊藤通紀和同事使用猴子進行實驗，他們指出，對人類密切相關的動物進行實驗是一個非常好的模型，這將證實他們的技術是否對於「靈長目動物是安全的」。我們需要證明的是，我們可以培育出高質量的卵細胞，為此我們需要製造出後代。

胚胎種植

科學家的努力研究結果不可避免地產生商業利益，在我與Katsuhiko Hayashi談話時，日本一家生物技術公司首席執行官Hardy Kagimoto被我們的談話內容吸引，他希望能夠與Katsuhiko Hayashi建立合作關係，共同探索實驗室製造人類配子。他表示，一群試管受精醫師也對此頗感興趣，他們經營著一家全球性臨床網路醫療團隊。一件大事正在發生，而大多數人卻沒有意味到這一點，當然，大家不要誤會我，如果我們要做，也會按照整個社會的共識來做。

雖然Katsuhiko Hayashi已獲得了發明專利，但是他目前還不願意加入任何公司。2016年11月，日本風險資本家希望與他一起開發培育人類卵細胞。Katsuhiko Hayashi說：「當時我拒絕了，因為我現在還做不到，技術實現還有一定距離。此外，這項技術也不足以對社會做出巨大貢獻。」在日本進行的調查報告顯示，大約30%的受調者接受實驗室製造配子的想法，對於那些嘗試過試管受精技術並且失敗的夫婦而言，其支持率最高。

一些投資者看到了更多的可能性，如果卵子可以通過人類誘導多能幹細胞製造出來，那麼這種無限供應或將導致所謂的「胚胎種植（embryo farming）」。Hardy Kagimoto提到了Katsuhiko Hayashi發表論文中的一幅圖像，這張照片是在顯微鏡下拍攝的，呈現培養液中由幾十個實驗室培育的老鼠卵子細胞。

在這種情況下，基因測序技術可用於檢查每個胚胎，允許人們選擇「最好的」——具有理想基因或者沒有不良基因的那些胚胎，例如：與精神分裂症相關的。這是法律學者格里利所預測到的，他指出，如果父母家長有足夠的收入，他們就會選擇人工繁衍後代。

美好新世界

在波士頓細胞會議期間，學生們在門口緊張地聆聽著新生殖技術引發倫理問題的演講，發言人美國哈佛大學科學院院長、幹細胞生物學家喬治·戴利（George Daley）引用了阿爾多斯·赫克斯利（Aldous Huxley）於1932年出版《美麗新世界》一書的內容，這本書描述了一個控制繁殖和在集中設施中培育孩子的社會，該情景是反烏托邦色彩的，但也具有「先見之明」，它能夠預測試管嬰兒技術。

戴利認為，科學進步將使赫克斯利所描述的情景成為現實，除了日本科學家努力創造配子之外，一些科學家還創造出了「原腸胚（gastruloids）」，這是一種自組裝細胞團，它的外觀和行為頗似人類胚胎。與此同時，研究人員正從另一個方向改變大自然，今年2月份，美國費城醫生從母羊體內取出羔羊胚胎，將將它們放在一個充滿培養液的人造子宮中繼續生長發育。這些技術綜合表明，在整個繁殖過程中，從受孕到出生，都可以在實驗室中完成。戴利說：「我們只能推測我們要在體外完全複製個體還需要多久，那麼問題就變成：你可以確定嗎？」

戴利特別關注將誘導多能幹細胞轉化為人類卵子和精子的過程，他稱之為「顛覆性技術」。其中一個重要原因是他認為人造配子很可能與CRISPR基因編輯技術相結合，後者是4年前開發的，該技術使得活細胞內改變DNA變得更加容易。

這將人造配子的製造陷入嬰兒的巨大爭議之中，也就是所謂的「生殖細胞系基因修改」。2015年，中國科學家家研究報告指出，他們在實驗室的培養皿中對胚胎使用了CRISPR技術，試圖去除導致血液β地中海貧血的相關基因。這份研究報告最初引起了科學界的普遍關注，部分原因是CRISPR技術並不是沒有錯誤的。實驗表明，胚胎可能會由於基因編輯而出現缺陷，對出生的孩子造成未知和難以承受的風險。

儘管一些評論人士表示，修改基因庫是一條不應該跨越的道德底線，但這並不是科學界的觀點。美國國家科學家今年發布的一份報告總結指出，如果這項技術被用於消除嚴重疾病，例如：亨廷頓舞蹈症，那麼是可以對人類胚胎基因進行編輯的。儘管委員會反對使用基因工作改造人類，例如：將眼睛變成藍色眼睛，或者提高智力，但是報告並沒有給出可以解釋的疾病定義。

該報告特別關注人造配子的原因是，在誘導多能幹細胞中，編輯可能是非常精確的。一旦擁有完美的誘導多能幹細胞，科學家就可能通過特定的基因改良來誘導創造配子。

在幹細胞中使用CRISPR技術的想法現已在老鼠身體上得以成功實施。中國科學家李進松（音譯）編輯了老鼠幹細胞，並消除了與白內障相關的基因。當他製造精子和後來的受精卵時，它們表現出「100%有效」的基因編輯效果。這樣的研究報告成為科學家反對種系修改的最佳論據，所謂的絕對不可能或者安全性不足的說法正在很快消除。這份美國國家科學院報告合著作者之一、麻省理工學院教授理查德·海因斯（Richard Hynes）說：「現在不能說這是不可能的。」

巨大需求

在美國哈佛幹細胞研究所，試管嬰兒科學家維爾納·努豪瑟（Werner Neuhausser）正在研究如何進行基因測序，幹細胞和基因組編輯的方法，這些都可以改變生育。努豪瑟每周都在波士頓進行試管受精，在一個大型生育中心，他們在那裡會見患者。一周其它4天時間則用來驗證和核實日本以及世界各地的最新發現。

作為一名試管受精醫生，努豪瑟告訴我，他「絕對」看到對實驗室製造精子的需求，尤其是實驗室培育卵子。如果可能實現，這將是一筆大買賣。同時，努豪瑟相信，胚胎可能會被衡量，並且其屬性也會被量化：我們可以消除那些有心臟病和精神病風險的胚胎，之後你會如何選擇？

努豪瑟認為父母可能沒有必要這樣選擇，相反，父母可以選擇通過基因編輯改良自己的生殖細胞。你可以對準父母的基因組測序，然後你可以問：「在生育孩子前，你是否需要修正這些變異基因嗎？」這是我們從未想過的事情，它會有很大的風險，而且有許多情況我們並不了解。他說：「短期內沒有人願意使用這種治療方法。」

努豪瑟所在的哈佛大學實驗室正在探索配子的基因編輯，該研究團隊正在從攜帶導致肌肉萎縮性側索硬化基因的男性身體上獲得精子，並計劃利用CRISPR技術移除這種基因突變。在他的實驗室糾正錯誤後，科學家將對精子細胞進行基因治療，並觀察實驗結果。

但是努豪瑟表示，更精確的方法是在誘導多能幹細胞中進行基因改造，這些細胞在實驗室里生長繁殖，一旦它們被編輯，那麼就能夠創造出卵子或者精子細胞。他說：「你可以獲得基因組，並隨意改變基因組，當然，這是富有爭議的，但我們一定要研究其是否有效。」

對於B.D先生而言，這種人造配子技術並不會在短時間內實現。他告訴我，如果使用實驗室精子的治療方案獲批，他希望自己成為第一個進行人造配子實驗的人。但這對他來講可能來不及，他表示自己和妻子設定了一個最近期限——2019年9月，如果超過這個時間，他們將放棄生育孩子。

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