抗癌無間道！免疫衛士竟然是腫瘤耐葯幫凶

葯明康德/報道

在癌症患者體內，腫瘤浸潤B細胞（tumor-infiltrating B cell）往往被認為是免疫衛士。不少研究發現，腫瘤中這些細胞的水平與乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等癌症的良好預後高度相關。科學家們也推斷，這與B細胞的抗原呈遞或抗體製造功能有關。

然而人體免疫系統的複雜程度遠超我們的想像。在一些癌症中扮演衛士角色的B細胞，在另一些癌症中則成為了腫瘤的幫凶。一項來自多個研究機構合作的研究發現，在晚期黑色素瘤中，腫瘤浸潤B細胞竟然會導致病情進展，以及對多種療法的耐受。這個意外的結果今日在線發表於《自然》子刊《Nature Communications》上。

研究人員關注的晚期黑色素瘤是一種難治的疾病。這些腫瘤細胞會對大部分療法產生耐受，讓患者得不到有效的治療。了解這種難治疾病背後的耐受機制，對於攻克黑色素瘤來說非常重要。

目前，人們已經意識到了腫瘤微環境對於治療的重要價值。在黑色素瘤中，科學家們發現了浸潤T細胞與浸潤B細胞的存在。前者與較好的預後有關，而後者雖然佔到了所有浸潤免疫細胞的三分之一，其功能卻沒有得到很好的闡明。因此，研究人員想要了解，腫瘤浸潤B細胞是否也能為晚期黑色素瘤的治療帶來積極的影響。

表達CD20的B細胞與IGF-1的分布有很高的重合（圖片來源：《Nature Communications》）

然而研究的結果讓這些研究人員們大感意外——腫瘤中的浸潤B細胞分布，與一種叫做IGF-1的分子有著高度重合，而IGF-1已知能延長黑色素瘤細胞的存活期，並對常見的藥物產生耐受。為什麼安全衛士會和破壞分子有著如此親密的聯繫？

一開始，研究人員們試圖還這些B細胞一個清白。他們從健康人的外周血與黑色素瘤患者的腫瘤處分離出了B細胞，以比較它們在IGF-1的表達上是否有異常。如果兩者沒有區別，就可以認為IGF-1來自於腫瘤內的其他細胞。這說明B細胞接觸這些壞分子也許只是在執行任務。

在腫瘤里，B細胞的IGF-1表達量顯著上升（圖片來源：《Nature Communications》）

但結果讓研究人員們失望了。這些來自腫瘤的B細胞里，IGF-1的分子表達量要顯著高於對照的B細胞。換句話說，它們的確參與到了IGF-1的合成。堂堂免疫衛士，竟為黑色素瘤的生長和耐葯服務！

腐敗之下，必有深因。為了找到腫瘤浸潤B細胞「叛變」的關鍵，研究人員們又分析其了這些B細胞其他蛋白的表達情況。實驗表明，它們表面的FGFR-3受體蛋白有著明顯的激活和水平上升，而FGFR-3的配體正是黑色素瘤細胞持續分泌的FGF-2蛋白。

FGFR-3（紅色）是黑色素瘤細胞與B細胞交流的關鍵（圖片來源：《Nature Communications》）

這樣一來，一副腫瘤浸潤B細胞助紂為虐的示意圖就昭然若揭了：黑色素瘤持續表達的FGF-2會進入腫瘤微環境，結合B細胞表面的FGFR-3受體，讓這些B細胞激活，使得親炎症的細胞因子水平上升。其中，由腫瘤浸潤B細胞釋放的IGF-1能反過來調控腫瘤細胞的活性與異質性，讓它們對大部分療法產生耐受。而生長良好的黑色素瘤細胞，則能分泌更多的FGF-2，形成一個正循環，促使病情惡化。

黑色素瘤細胞與B細胞之間的對話（圖片來源：《Nature Communications》）

「我們的研究結果表明了腫瘤浸潤B細胞重要的癌症促進作用，並闡明了B細胞與黑色素瘤細胞分子層面上的對話。這些對話最終會促進腫瘤生長，並對療法產生耐受。」該研究的主要負責人之一Meenhard Herlyn博士說道。

該研究的主要負責人之一Meenhard Herlyn博士（圖片來源：Wistar研究所）

這項研究有著重要的臨床應用價值。研究人員們開展了一項小型的臨床試驗，招募了一些在激酶抑製劑/免疫檢查點抑製劑治療後，病情依舊出現進展的晚期黑色素瘤患者。在試驗中，研究人員們使用了抗CD20的抗體，來清除腫瘤內的浸潤B細胞。按設想，如果沒有這些B細胞，黑色素瘤也就得不到IGF-1的支持，從而更容易死亡。

試驗結果也驗證了這一想法。在10名參與試驗的患者中，有6名患者的病情得到了有效控制，其中1名出現了部分緩解，腫瘤的消減程度超過了35%！此外，在剩下4名病情依舊出現進展的患者中，也出現了腫瘤壞死等積極進展。這些結果為將來的抗癌療法提供了新的思路。

本研究的第一作者Rajasekharan Somasundaram博士（圖片來源：Wistar研究所）

「我們的結果闡述了腫瘤浸潤B細胞在黑色素瘤中產生耐葯的全新機制，」本研究的第一作者Rajasekharan Somasundaram博士說道：「這項研究同時也提供了針對腫瘤浸潤B細胞，開發晚期黑色素瘤療法的新思路。」

人體是一座充滿寶藏的迷宮，每一個新發現都價值連城。我們期待科學家們能在未來做出更多新發現，早日攻克難治的癌症！

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