難怪胰腺癌那麼難治，抗癌藥都給細菌吃了！

▎葯明康德/報道

已經多個科研團隊發現，正常的細胞可能會無意中釋放出一些物質，保護其周邊的腫瘤不受抗癌藥物的殺傷。這解釋了為什麼即使是靶向療法——旨在針對各種癌症背後的具體的基因缺陷的藥物——有時也會潰於臨門一腳。當在實驗室中測試藥物對抗孤立的癌細胞的作用時，效果與預期一致。但是，實際的腫瘤由於周圍健康的細胞而得到一種天然的保護，藥物就可能會失敗。

腫瘤的盟友：微生物

每個人都是熱鬧的微生物殖民地——數十萬億的細菌和其他微生物生活在我們的體內和體表。來自魏茲曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）的Ravid Straussman博士和來自哈佛醫學院的Todd Golub博士的研究小組聯合發現，這些細菌中的一部分也可以幫助腫瘤抵抗藥物。

早在2012年，這兩個團隊將數十種癌細胞株和數十種健康細胞一起培養，發現在數百種組合中，健康細胞在某種程度上幫助癌細胞抵抗了化療藥物。但是，有一個組特別顯著：來源於某一個人的皮膚細胞系可以完全保護胰腺癌細胞免受吉西他濱的殺傷。吉西他濱是一種用於治療胰腺癌的一線藥物。

「我們使用越來越多的吉西他濱——比殺死癌細胞所需量的十倍還多——但是人體的皮膚細胞仍然足以保護癌細胞，」 Straussman博士說。甚至培養過皮膚細胞的培養液都能保護癌細胞免受吉西他濱的殺傷。顯然，皮膚細胞分泌了某種中和藥物的化學物質。但是，這種物質是什麼呢？蛋白質？DNA？該團隊花了數年的時間試圖找出這個神秘分子，卻一無所獲。「我們做了大量的實驗，卻沒有任何突破。這完全說不通。」

哈佛醫學院的Todd Golub博士（圖片來源：Broad Institute）

直到他們對培養液進行了過濾，並發現這徹底消除了培養液保護腫瘤的能力時，他們才終於弄清發生了什麼。即使使用孔徑非常大的濾紙，也具有這種效果。大多數分子可以很容易地通過大孔徑的濾紙，於是他們終於意識到他們在尋找的不是一個分子，而是一種微生物。

最終，研究人員證明了一種稱為豬鼻支原體（Mycoplasma hyorhinis）的微生物感染了皮膚細胞。將這種支原體加入到患有腫瘤的小鼠中，則小鼠會對吉西他濱耐葯。如果用抗生素殺死細菌，皮膚細胞就不能幫助癌細胞抵抗化療了。

抗生素對付腫瘤：太天真

事實證明，豬鼻支原體含有一種稱為CDD的酶，可以通過將吉西他濱轉化為另一種無活性化學物質來消除吉西他濱的作用。而且豬鼻支原體在這一點上並不獨特。每九種已知細菌中就有一種含有某個版本的CDD，具有類似的能力。實驗發現，一些可以消除藥物作用的微生物竟然就存在於胰腺癌患者的腫瘤中。

胰腺癌細胞中，我們看到了微生物（亮綠色）的存在（圖片來源：The Atlantic）

通過對來自113個胰腺癌患者的腫瘤樣本，以及20個健康胰腺的樣本進行組織活檢，研究人員發現只有15％的健康器官含有微量的細菌DNA，相比之下，含有細菌DNA的腫瘤樣本比例為76％。雖然細菌DNA可能會來自死亡細胞，但是團隊也在腫瘤內觀察到了完整的細菌。他們用可以特異識別細菌分子的發光抗體處理樣品，然後通過顯微鏡直接觀察到了它們：位於癌細胞間，甚至有時在癌細胞內的細菌。

在腫瘤中找到的細菌是種類繁雜，但支原體不在其中。可是，幾乎所有這些微生物都有CDD酶，幾乎所有這些酶都可以中和掉吉西他濱的作用。

本項研究發表在了《科學》上（圖片來源：《科學》）

Straussman博士認為這些細菌可以通過兩種不同的途徑達到胰腺。胰腺將激素和消化酶分泌到腸道中，微生物可以通過相反的方向到達胰腺。或者，他們可以通過血液遊走。細菌能從我們的胃腸道、口腔和其他器官進入我們的血液。通常，免疫系統會處理掉這些入侵者，但是腫瘤是免疫系統被抑制和血管尤其易漏的地方，因此很容易地作為細菌的避難所。

雖然在腫瘤中發現了細菌，但是「認為抗生素會治癒腫瘤是天真的」， Straussman博士說。首先，微生物只是治療胰腺癌的諸多障礙之一。其次，抗生素治療可能殺死在身體其他部位的細菌，有些研究表明某些癌症藥物依賴於這些微生物來起作用。最後，患者可能需要長時間服用抗生素才能殺死胰腺腫瘤內潛伏的細菌。他說，一個更好的解決方案是尋找可以阻斷CDD酶的分子，從而阻止細菌破壞吉西他濱。

腫瘤微環境：不只是人類細胞

目前還不清楚這些細菌是否會以實驗室觀察到的程度來中和吉西他濱，更不確定這實際上是否會影響病人的治療方案。

儘管如此，「這項研究提醒我們，腫瘤微環境不僅僅是由人類細胞組成」，哈佛大學的Emily Balskus博士說。還有微生物。而微生物菌群的變化可能可以解釋為什麼有些人對治療反應良好，而其他人則沒有。「我們不可能在脫離這些微生物的情況下完全了解人類的健康和疾病」 。

這項工作可能影響癌症藥物開發和癌症治療。醫生可能會根據在腫瘤中或其附近發現的微生物，來為患者選擇不同的治療方案。研究人員可能通過直接靶向這些微生物而不是癌細胞來開發新的治療癌症的方法。

魏茲曼科學研究所的Ravid Straussman博士（圖片來源：魏茲曼科學研究所）

Straussman博士說：「我們以前認為不會有細菌存在的腫瘤中，其實也有細菌存在，這項發現有廣泛的影響。這些微生物可能會影響癌症的許多其他標誌。」它們是否會影響患者對以刺激免疫系統為治療方法的免疫治療的反應？它們是否影響產生腫瘤的腫瘤幹細胞？它們是否影響癌症的轉移？

與癌症相關的每一個關鍵詞……它們如何被腫瘤中的微生物影響。這是研究人員需要繼續探索的許多方向，但我們還在路上。

參考資料：

[1] How Bacteria Could Protect Tumors From Anticancer Drugs

[2] Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine

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