《細胞》子刊：厲害了，科學家發現高脂飲食延緩衰老、降低患癌風險的具體分子機制｜科學大發現
高脂飲食是否可以延長壽命甚至發揮抗癌作用，一直都有很大的爭議。例如，近日權威醫學雜誌《柳葉刀》上發表的文章，說較高的脂肪攝入（35%能量由脂肪提供）有利於降低全因死亡風險（1），就被許多人質疑了。同樣地，身為網紅的Fred Hatfield老爺子靠高脂飲食的抗癌經歷，可能就更沒人相信了（反正奇點君在看到下面兩項研究之前是懷疑的）。
而現在，兩篇發表在《細胞》雜誌子刊上的文章，不僅證明了單一因素控制下的高脂飲食的確有利於延長壽命和降低癌症風險等多種好處，而且還找到了其中的具體分子機制。
一篇是今年9月5日，來自加州大學戴維斯分校Jon Ramsey教授的團隊在小鼠實驗中發現，在相同卡路里食物攝入下，相比於高碳水化合物（65%的能量由碳水化合物提供）、低脂肪飲食的小鼠來說，高脂肪（89%的能量來自脂肪）、低碳水化合物飲食的小鼠，其平均壽命延長了13%。不僅如此，高脂飲食的小鼠，在老年時期保持了更好的記憶力，肌肉質量，和運動能力，同時還降低了癌症發病風險。這一發現發表在《細胞代謝》雜誌上（2）。
Ramsey教授
而另一篇則是今年8月17日，來自Aarhus大學Mogens Johannsen教授的團隊在糖尿病患者體內發現了一種人類自我解毒的新機制。人體在脂肪氧化代謝的過程中產生的一種酮體，乙醯乙酸，可以特異性與人體糖代謝過程中產生的細胞毒性物質，甲基乙二醛結合，生成毒性較低的反應物，隨後在血液中被降解。這一發現發表在《細胞生物化學》雜誌上（3）。
Johannsen教授
為了更好的理解這兩項研究，我們首先需要簡單了解一下高脂飲食。正常情況下，人體應該是由食物中的葡萄糖供能。而在高脂飲食中，由於碳水化合物的攝入不足，因此會促進肝臟燃燒脂肪，將脂肪分解為酮體，給大腦供能。因此，某些情況下高脂飲食又稱為生酮飲食。而這裡的酮體有三種，除了上述的乙醯乙酸外還有丙酮，以及Ramsey教授發現具有多種「妙用」的β-羥基丁酸。
接下來就到了酮體大展身手的時候了。
先說一說乙醯乙酸和它的「冤家」甲基乙二醛吧。甲基乙二醛（MGO）是糖酵解過程中產生的一種副產物，這種物質本身具有高度化學反應活性，可以與特定的DNA與蛋白質反應。雖然在生理條件下，機體內存在一系列的酶將其降解，但是，由於降解反應進行的並不完全，人體血漿中仍有極少量的MGO存在。例如，在正常人體血漿中，其濃度僅在140nM左右，而對於糖尿病患者來說，由於血糖濃度較高，這一數值為340nM（4,5,6）。
而人們發現，正是這極少量的沒有被降解的MGO，可以對人體的蛋白質以及DNA等進行化學修飾，造成一系列的與年齡相關的疾病，包括糖尿病，心血管疾病，癌症和中樞神經系統疾病，並且其具體的致病機制近年來已經研究的很清楚了（4）。
同時，由於糖尿病患者體內的MGO水平較高，因此，某些糖尿病併發症也是由MGO引起的，例如糖尿病性神經病變（7）。於是，科學家多年前就已經開始開發MGO清除劑了，只不過由於技術的限制，目前這些藥物還不能應用於臨床實踐。
Johannsen教授發現，在體外實驗中，脂肪代謝產生的乙醯乙酸清除MGO的能力明顯強於目前已知的多種人工合成的MGO清除劑，可以有效抑制MGO產生的毒性反應。同時，在體內，通過對食物中的碳進行標記，Johannsen教授進一步證明，機體糖代謝產生的MGO的確可以被脂肪代謝產生的乙醯乙酸中和。
甲基乙二醛（MG）與乙醯乙酸（ACACO）的代謝
同樣的，通過2年多的小鼠實驗，Ramsey教授也發現了高脂飲食產生的另一酮體，β-羥基丁酸，不僅可以使腫瘤抑制蛋白p53的表達增加10倍，也能激活機體一些抗氧化基因，例如錳超氧化物歧化酶基因的表達。更重要的是，結合之前的研究（8），Ramsey教授還發現，高脂飲食所導致的與機體衰老相關的mTORC1（雷帕黴素複合物1）信號通路的抑制也和β-羥基丁酸有關。
這也符合Ramsey教授在實驗過程中發現。在相同的卡路里攝入下，與高碳水化合物飲食的小鼠相比，高脂飲食小鼠不僅平均壽命延長了13.6%，腫瘤發生率也更低，同時機體的健康狀態也更好了。
而在我國，由於受到傳統觀念的限制，很多人心中都對脂肪產生恐懼，不敢多吃脂肪，其中有人害怕會長胖，也有人害怕吃脂肪會導致心腦血管疾病。其實，之前《NEJM》上一項涉及132名受試者的研究顯示，在相同卡路里攝入下，高脂飲食（75%的能量由脂肪提供）比高碳水化合物飲食更有利於減輕體重（9）。此外，還有研究顯示，脂肪代謝產生的酮體可以降低二型糖尿病患者心衰的發生風險（10）。
同時，此前生酮飲食（一種高脂飲食）在醫療領域已早有應用，主要用於兒童癲癇的治療。有研究顯示，血液中酮體的含量達到一定水平後有助於緩解兒童癲癇的頻繁發作（11）。例如，進行生酮飲食的兒童和青少年癲癇患者，有半數的患者，在實驗期間癲癇發作次數減少一半，同時，這一效果在停止生酮飲食後一段時間還能保持一段時間（12）。
結合著這兩篇《細胞》子刊的最新發現，高脂飲食產生的酮體有利於預防糖尿病，降低癌症的風險，延長壽命等等益處。這意味著，我們或許真的需要改變一下自己的飲食習慣，適當增加脂肪的攝取了。
當然，高脂飲食有益的前提是卡路里攝入不能超標（不要想著多吃還能減肥，不可能的）。另外，友情提示，雖然高脂飲食對於人體是有益的，但是進行錯誤或不適當的高脂飲食，可能會有酮酸中毒的風險，特別是糖尿病患者酮酸中毒的風險更高（13）。因此，尤其對於糖尿病患者來說，最好要在醫生的指導下進行。
參考資料：
1.Dehghan M, Mente A, Zhang X, et al.Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease andmortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohortstudy. Lancet. 2017;Epub ahead of print.
2.Roberts M N, Wallace M A, Tomilov A A, et al. A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice[J]. Cell Metabolism, 2017, 26(3): 539-546. e5.
3.Salomón T, Sibbersen C, Hansen J, et al. Ketone Body Acetoacetate Buffers Methylglyoxal via a Non-enzymatic Conversion during Diabetic and Dietary Ketosis[J]. Cell Chemical Biology, 2017, 24(8): 935-943. e7.
4.Maessen D E M, Stehouwer C D A, Schalkwijk C G. The role of methylglyoxal and the glyoxalase system in diabetes and other age-related diseases[J]. Clinical Science, 2015, 128(12): 839-861.
5.Thornalley P J. Pharmacology of methylglyoxal: formation, modification of proteins and nucleic acids, and enzymatic detoxification-a role in pathogenesis and antiproliferative chemotherapy[J]. General Pharmacology: The Vascular System, 1996, 27(4): 565-573.
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7.Bierhaus A, Fleming T, Stoyanov S, et al. Methylglyoxal modification of Nav1. 8 facilitates nociceptive neuron firing and causes hyperalgesia in diabetic neuropathy[J]. Nature medicine, 2012, 18(6): 926-933.
8.Bond P. Regulation of mTORC1 by growth factors, energy status, amino acids and mechanical stimuli at a glance[J]. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 2016, 13(1): 8.
9.Samaha F F, Iqbal N, Seshadri P, et al. A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity[J]. N Engl J Med, 2003, 2003(348): 2074-2081.
10.Mudaliar S, Alloju S, Henry R R. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME study? A unifying hypothesis[J]. Diabetes Care, 2016, 39(7): 1115-1122.
11.Freeman J M, Kossoff E H, Hartman A L. The ketogenic diet: one decade later[J]. Pediatrics, 2007, 119(3): 535-543.
12.Levy R G, Cooper P N, Giri P, et al. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 3(CD001903).
13. 劉建民, 趙詠桔. 糖尿病酮症酸中毒和高血糖高滲狀態[J]. 中華內分泌代謝雜誌, 2003, 19(6): 505-508.
