Nature顛覆認知！阿爾茲海默症風險基因，遠比我們想像的「壞」

Tau蛋白引發的神經纖維纏結（綠色）

近1/4世紀之前，ApoE4突變基因被發現並證實是阿爾茲海默症的一個主要風險因素，它的出現甚至於會將這一神經衰退性疾病的發生概率提高12倍！過去的研究多認為，ApoE4會促進β-澱粉樣蛋白聚集，加快老年斑的形成。

現在，《Nature》期刊新發一篇文章卻顛覆了傳統的研究和治療思路！來自於美國、澳大利亞、日本等學術的研究團隊發現，ApoE4基因與Tau蛋白之間存在聯繫——ApoE4會加劇由Tau蛋白引發的神經損傷。而且，它會引發免疫反應，攻擊神經細胞。

這意味著，靶向ApoE能夠防治阿爾茲海默症引發的大腦病變！

ApoE基因、β-澱粉樣蛋白、Tau蛋白

ApoE蛋白（載脂蛋白E）是一種參與膽固醇代謝、運輸的蛋白質，其編碼基因ApoE具有三個主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿爾茲海默症最大的已知遺傳風險。

β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白是阿爾茲海默症兩個主要的致病蛋白。其中，β-澱粉樣蛋白會聚集成老年斑，Tau蛋白過度磷酸化會造成神經元纖維纏結。由這兩個病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生的「兩大陣營」：Aβ學說和Tau學說，一直是阿爾茲海默症致病機理的爭論之處。

需要注意的是，除了阿爾茲海默症，Tau蛋白過度磷酸化造成的神經損傷還存在於其他神經類疾病中，例如癲癇、慢性創傷性腦病等。這一病理特徵相關的神經衰退疾病被統稱為Tau蛋白病（tauopathies）。

ApoE4加劇由Tau蛋白引發的神經損傷

為了弄清楚ApoE突變對Tau蛋白病的影響，華盛頓大學醫學院David Holtzman教授和團隊構建了表達有人源病變Tau蛋白的轉基因小鼠，同時構建了不攜帶鼠源ApoE基因的小鼠，以及攜帶人源ApoE2、ApoE3或者ApoE4突變的轉基因小鼠。

當這些小鼠生長至9個月，攜帶ApoE基因的小鼠大腦中都出現了大量神經損傷和死亡，特別是與記憶功能相關的海馬和內皮層區域萎縮明顯。其中，ApoE4小鼠的神經退化程度最為嚴重，ApoE2小鼠病情最輕，而未攜帶ApoE基因的小鼠大腦幾乎沒有損傷。

ApoE4刺激免疫系統，引發炎症反應

Holtzman團隊從攜帶ApoE4基因的小鼠大腦中分離出免疫細胞——小膠質細胞（microglia）和星狀膠質細胞（astrocytes），將它們與表達Tau蛋白的神經元一起培養。免疫細胞會發起炎症反應，從而集體殺死神經元。

ApoE4小鼠大腦中的免疫細胞會引發強烈的炎症反應，且程度顯著強於ApoE3小鼠。而且，未攜帶ApoE基因的小鼠大腦內的免疫細胞幾乎未被激活。

「這是一個全新的機制，ApoE通過先天免疫反應引發包括AD在內的Tau蛋白病。」 Holtzman教授表示，「ApoE4似乎會比其他突變基因引發更大的傷害，包括更強烈的炎症反應。但是，一旦Tau蛋白開始累積，所有的ApoE易感基因都會引發不同程度的損傷。最理想的情況是，根本不存在ApoE基因。」

新的治療策略

Holtzman教授團隊與加州大學舊金山分校的Bill Seeley博士合作，選取過去10年因阿爾茲海默症而去世的79名老人的屍體作為樣本，分析他們的大腦損傷以及ApoE變異情況。結果顯示，攜帶ApoE4基因的老人在死亡的時候，大腦損傷最為嚴重。

當ApoE基因變異後，人體內的膽固醇水平會上升，如果不及時接受治療，患者容易死於心血管疾病。而且，大腦中沒有ApoE蛋白不會造成任何明顯的問題。

這些發現表明，降低大腦中ApoE水平，能夠減緩或者阻止神經衰退，即便大腦中已經開始累積Tau蛋白纏結。大多數針對阿爾茲海默症的治療研究都集中在β-澱粉樣蛋白或者Tau蛋白上，但是都未能顯著改善疾病的惡化。Holtzman相信，減少ApoE蛋白能夠防止進一步的神經退化。

參考資料：

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