Cell：外泌體是代謝疾病中被忽視的關鍵因素

自2007年首次在外泌體中發現mRNA和miRNA，外泌體相關的研究一直備受關注。其中外泌體在腫瘤液體活檢領域已經佔據了明星地位。另外根據外泌體可在循環系統中移動的特性，外泌體有被開發成運載核酸或蛋白等小分子工具的治療前景。這些治療前景可以通過模擬外泌體在機體內的生理調節作用來實現。2017年2月開始，就有重量級的研究文章發現脂肪組織分泌的外泌體通過其攜帶的miRNA調節肝臟功能，對於代謝變化和疾病的發生有潛在的重要作用。

肥胖引起的慢性組織炎症是胰島素抵抗和2型糖尿病的根本原因。但這種情況發生的機制仍然是未知的，直到現在才被揭開。9月21日在線發表在Cell上的一篇論文報道了：加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員發現外泌體是其中缺少的環節。

通訊作者Jerrold Olefsky教授介紹外泌體在組織之間移動所誘導的細胞間通訊可能是造成糖尿病代謝紊亂的根本原因。通過熒游標記的細胞，可以看到外泌體經過血液把將體脂肪組織的miRNA浸潤到肌肉和肝臟組織中去。

研究簡圖（ATM：脂肪組織巨噬細胞）圖片來源Cell

胖小鼠和瘦小鼠互換外泌體會改變代謝

百分之四十的脂肪組織由巨噬細胞組成，外泌體由巨噬細胞分泌。研究團隊首先在肥胖小鼠脂肪組織中的巨噬細胞里收穫它們的外泌體。然後用這些「肥胖」小鼠來源的外泌體處理瘦的、健康的小鼠模型，於是儘管不超重，正常小鼠也開始表現出肥胖導致的胰島素抵抗。

當把這個過程對調的時候，研究團隊發現用瘦小鼠來源的外泌體處理肥胖小鼠可以恢復肥胖小鼠對胰島素的敏感性。肥胖小鼠仍然超重，但代謝正常了。

同樣，在體外研究中，當讓人體的肝臟和脂肪細胞攝入「肥胖」來源的外泌體，這些細胞出現胰島素抵抗。相反，當它們攝入的是「苗條」來源的巨噬細胞外泌體，它們變得對胰島素高度敏感。

尋找脂肪組織外泌體中的關鍵miRNA

Olefsky教授指出這是糖尿病如何工作機制的一個關鍵。這之所以重要是因為它解釋了炎症脂肪組織的病理學。如果能找到在那些外泌體中引起糖尿病表型的miRNAs，就可以發現的藥物靶點。

Olefsky教授估計外泌體中大概有幾百個miRNA，但只有20至30個是關鍵的。確定目標miRNA將需要更多的研究，但研究小組已經發現了一個可能的嫌疑對象：miRNA-155。它抑制一個著名的代謝蛋白質PPARγ。研究人員注意到，目前有靶向這種蛋白的、臨床上有效的抗糖尿病藥物，但它們在臨床實踐中會引起不可接受的副作用。

但是還有其它一些miRNA，讓研究人員希望獲得新的藥物靶點來進行胰島素增敏治療，他們將對血液中的外泌體中所有的miRNA進行測序。通過對外泌體測序，研究人員還可以獲得糖尿病的生物標誌物。他們希望，糖尿病的生物標誌物可以有一天被用來確定一個人是否在以後有糖尿病的高風險。生物標記物也可以預測哪些病人會對特定療法作出反應。

通過對外泌體測序，能夠對肝細胞、脂肪細胞、巨噬細胞和B細胞的表達代謝狀態有一個全面了解。可以在不做組織活檢的情況下知道肝臟里發生了什麼。研究團隊的重點是脂肪組織外泌體，也有可能有肝臟和其他細胞。Olefsky的團隊也在研究這些外泌體是否也移動到其它組織並引起代謝活動。不只是胰島素抵抗，外泌體也可能會導致肥胖的其它併發症。

參考資料

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