可中和99％HIV毒株！科學家合成「三合一」超級抗體，臨床試驗將於明年啟動

艾滋病，又稱獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），源於一種逆轉錄病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的感染，截至 2015 年，世界範圍內約有 3670 萬人感染 HIV，其中 60% 的人並沒有意識到他們已經患有艾滋病。單就 2015 年來說，就有 110 萬人死於艾滋病，目前並沒有辦法可以治癒該疾病。

而今，由美國國家衛生研究院（US National Institutes of Health）和著名製藥公司賽諾菲（Sanofi）聯手，來自哈佛大學醫學院，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）以及麻省理工學院的科學家們通力合作，合成了「三合一」廣譜中和抗體。

這種三特異抗體可以分別識別病毒的三個關鍵區域，中和 99% 的已有 HIV 毒株，對實驗恆河猴的保護率更是高達 100%，未來或可成為高效廣譜的長效藥物和有效預防手段。該研究發表在 9 月 20 日的《科學》雜誌上，這種三特異廣譜中和抗體預計將於 2018 年開展臨床試驗。

「該抗體比以往自然界發現的任何一種抗體都廣泛而有效」，Sanofi 的首席科學家，同時也是該項目的負責人之一的 Gary Nabel 博士在接受 BBC 採訪時說到。

中和抗體是通過抑制乃至中和抗原或感染源的生化功能，進而對細胞進行保護。對於人類來講，在 HIV 感染後只有 10% 左右的人會產生中和抗體，產生廣譜中和抗體的只有 1% 左右，目前個體自然產生的抗體最多可以抵禦 90% 的 HIV 毒株。

圖丨 Sanofi 的首席科學官 Gary Nabel 博士

「我們的抗體只用很小的劑量，就差不多可以中和99%的 HIV 毒株」，Gary Nabel 言語中難掩自豪和喜悅，動物實驗結果更是讓人眼前一亮——8 只實驗恆河猴在注射三特異中和抗體後，無一感染，保護率達到 100%。

艾滋病之所以難以治癒，和他的病毒結構很有很大關係——HIV 是一種潛伏期極長的 RNA 病毒，直徑約 120 納米，呈 20 面體，病毒表面嵌有蛋白 gp120 與 gp41。

實際上，HIV 是一種 RNA 病毒，它會通過使用逆轉錄酶將 RNA 整合到宿主基因組內，而目前的抗病毒治療並沒有辦法將病毒根除，而且由於其極高的突變性，病毒很快就會對單一療法產生抗藥性。由於病毒基因的多變性及很難產生廣譜中和抗體，艾滋病疫苗的發展之路一直以來都困難重重，充滿挑戰。

儘管自然產生的單一的中和抗體價效不高，但卻可以識別病毒胞膜上的的「漏洞」，這為科學家們提供了研究思路，比如 CD4 結合位點（CD4 binding site），HIV-1 病毒就是利用這個蛋白進入 T 細胞的。

「我們猜測將多個可識別不同抗原決定簇的組合在一起，可能會提高對 HIV-1 病毒的中和範圍及強度」，Gary Nabel 在論文中如此陳述實驗設計的初衷。

圖丨三特異廣譜中和抗體示意圖

在這個思路下，研究者合成了分別由 VRC01，PGDM1400 及 10E8v4 這三種抗體組成的新抗體——三特異廣譜中和抗體，可分別識別 HIV 病毒的重要圍護結構：CD4 結合位點，膜近外側區（membrane proximal external region, MPER）及 V1V2 葡聚糖位點（glycan site）。

在病毒實驗中，該三特異廣譜中和抗體可以中和 208 種 HIV 毒株中的 204 種，中和率接近 99%。

在接下來的驗證實驗中，科研人員選擇了恆河猴，即普通獼猴作為動物模型。與小鼠相比，恆河猴的病毒載量和異質化程度也更高，病情也與人感染 HIV-1 病毒後比較相似，這些都是小鼠無法比擬的。

實驗共分為三組進行，首先分別給每組恆河猴注射 VRC01、PGDM1400 及三特異中和抗體。5 天后，研究人員同時向三組動物注射兩種不同 SHIV 病毒，這兩種 SHIV 病毒可分別被 VRC01 和 PGDM1400 中和。

實驗結果驗證了 Nabel 的猜測，分別注射了單一中和抗體的恆河猴均被感染，而注射了三特異中和抗體的 8 只恆河猴全部安然無恙，保護率高達 100%。

事實上，交出廣譜中和抗體滿意答卷的可不只是科學家。今年 7 月 20 日發表在《自然》雜誌上的文章中，同樣是斯克里普斯研究所的研究者們發表了重大發現，他們發現，向家牛注射 HIV 包膜的模仿蛋白 BG505 SOSIP 蛋白時，家牛可快速產生廣譜中和抗體，該抗體對 HIV 毒株的中和率高達 96%，但接受測試的 HIV 毒株只有 117 種。

圖丨Linda-Gail Bekker 教授

「這項研究描述了一個令人興奮的巨大突破」，世界艾滋病大會主席 Linda-Gail Bekker 說到，「作為一名科研工作者，我很期待他的臨床試驗結果，作為一名在非洲工作的醫生，我更是急切的想確定它在人類上的應用效果。」

「這些合成的超級抗體似乎可以有更多我們想像不到的應用」，Bekker 的觀念和 Nabel 不謀而合，Nabel 認為三特異抗體的意義不僅限於艾滋病治療，更加可以構建了一個多靶標位於同蛋白的平台，未來可能會為如感染、癌症或自身免疫等多樣化疾病的治療上打開一道大門。

不過值得注意的是，這項研究仍然處於動物實驗階段。和幾種目前已經進入I期或者II期臨床試驗的艾滋病疫苗相比，這種新型疫苗對人類的有效性和安全性仍有待更多的檢驗。

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