八月份circRNA研究進展匯總
剛剛過去的八月份里，circRNA研究可謂碩果累累，Science雜誌報道了重磅級的circRNA研究論文，這是2000年以來circRNA研究領域首次問鼎該雜誌，意義非凡。2017年國家自然科學基金項目也傳來捷報，總計多達176項circRNA研究相關的項目獲得批准，既包括傑青，優青，重點項目等高水準的項目，也包括面上項目，青年基金和地區科學基金項目。2017年circRNA的獲批項目數量和質量均實現了巨大飛躍。本次月份匯總時間從8月1日00點至8月31日20:00截止，主要通過PubMed，Google Scholar等平台檢索。詳細如下：
1. Science雜誌發表重磅級circRNA研究論文
8月10日，Science雜誌在線發表了著名RNA研究學者，馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心Nikolaus Rajewsky教授作為通訊作者的研究論文，介紹其發現的Cdr1as基因敲除小鼠模型中的重要發現[1]。
本文首次嘗試構建了circRNA基因敲除小鼠模型。通過合理設計，構建了徹底敲除全長CDR1as的小鼠模型，也因為所對應的互補鏈上CDR1基因恰好不在大腦中表達，這一敲除模型做到了單一因素敲除的效果，避免了其他因素帶來的干擾。基於前期的研究，CDR1as可競爭性結合miR-7，並且受到miR-671的調控。作者從轉錄組到神經電生理檢測，再到行為學研究，打通了CDR1as競爭性結合miR-7的分子模型在動物生理行為表型關係方面的通道，有效回到了該功能模型的生理意義問題[1]。
圖1 敲除小鼠鑒定（來自[1]，排列稍有改動）
2. circHIPK2參與調控自噬和內質網壓力通路調控
8月8日，Autophagy雜誌在線發表了東南大學姚紅紅教授為通訊作者的文章，介紹發現circHIPK2通過靶向miR-124-2HG聯合自噬及內質網應激調控星形膠質細胞活化作用[2]。
本文作者在前期研究中層發現SIGMAR1在甲基苯丙胺誘導的星形膠質細胞活化過程中的作用，本文在此基礎上進一步發現circHIPK2作為miR124-2HG的內源競爭性RNA，負調控該miRNA的活性，增加SIGMAR1的表達。體內和體外敲低circHIPK2後可促進miR124-2HG的功能，進而抑制SIGMAR1的功能，進而影響自噬和內質網壓力通路，最終影響星形膠質細胞活化過程[2]。
圖2 circHIPK2通過miR124-2HG調控SIGMAR1影響星形膠質細胞活化。（來自[2]）
3. circHIPK3在膀胱癌中競爭性抑制miR-558
8月9日，EMBO Reports雜誌在線發表了華中科技大學同濟醫學院曾甫清教授和蔣國松教授為共同通訊作者的文章，介紹發現膀胱癌中circHIPK3通過競爭性結合miR-558抑制乙醯肝素酶表達[3]。
作者利用RNA-Seq分析了膀胱癌中circRNA差異表達的情況，共得到6154種差異表達的circRNAs，其中circHIPK3顯著低表達。過表達實驗表明circHIPK3可明顯抑制膀胱癌細胞系的增殖和遷移。分子機制方面，作者利用了miRanda、PITA和RNAhybrid三種工具預測了可能相互作用的miRNA，比對分析後找出了12種完全重疊的miRNA分子。然後又通過RNA Pull-down實驗證明了miR-558與circHIPK3有相互作用，熒光原位雜交實驗進一步驗證了這一相互作用[3]。
圖3 circHIPK3競爭性結合miR-558（來自[3]）
4. 幾篇重量級的circRNA相關綜述文章
Nature Review Neuroscience：非編碼RNA在神經退行性疾病中的作用
8月7日，Nature Review Neuroscience雜誌在線發表了比利時VIB腦病研究中心Evgenia Salta和Bart De Strooper共同撰寫的綜述文章，系統匯總了神經退行性疾病中非編碼RNA的作用研究進展。其中有較大的篇幅論述了circRNA在神經退行性疾病中的研究情況[4]。主要包括CDR1as競爭性結合miR-7與神經系統的關係，circ-ANRIL在AD疾病表觀遺傳方面的作用等。
Nature Immunology：LncRNA與免疫信號通路的關係
8月21日，Nature子刊 Nature Immunology在線發表了斯坦福大學醫學院Howard Y Chang教授為通訊作者的文章，系統匯總了lncRNA與免疫信號的關係研究進展，其中較大的篇幅涉及到了circRNA[5]。其中包括circRNA競爭性結合miRNA的作用機制，circRNA參與調控基因轉錄等作用機制與免疫信號的關係，還特別提到了Howard Y Chang教授今年6月15日在Molecular Cell雜誌發表過的外源表達circRNA促進細胞免疫信號激活的文章[6]。
Theranostics：circRNA與腫瘤關係
7月22日，Theranostics在線發表了昆明醫科大學附屬第三醫院楊祚璋和謝琳為共同通訊作者的綜述文章，匯總了circRNA與腫瘤的關係研究進展[7]。文中較系統的匯總了circRNA形成機制，在不同腫瘤中的研究進展以及作為腫瘤標誌物的研究進展。
上皮-間質轉化過程相關的circRNA研究進展
8月3日，Seminars in Cell and Developmental Biology雜誌在線發表了澳大利亞南澳大學Philip A. Gregory為通訊作者的綜述，匯總介紹了上皮間質轉換（EMT和MET）過程中RNA剪切加工及circRNA形成過程的作用[8]。
如何利用在線資源探索腫瘤相關非編碼RNA
8月2日，Cancer Letters雜誌在線發表了昆明理工大學鄭云為通訊作者的綜述文章，匯總了如何利用在線資源探索腫瘤相關非編碼RNA的研究方法[9]。
非編碼RNA互作機制研究進展綜述
8月9日，Cellular and Molecular Life Sciences雜誌在線發表了加州大學舊金山分校Soichiro Yamamura為通訊作者的綜述文章，探討了非編碼RNA互作的問題[10]。其中circRNA作為內源競爭性RNA結合miRNA的機制是該綜述探討的重點內容之一。
非編碼RNA與癲癇研究進展
8月10日，Frontiers in Molecular Neuroscience在線發表了復旦大學附屬金山醫院陳英輝為通訊作者的綜述文章，介紹非編碼RNA在癲癇中的研究進展，其中涉及到circRNA的研究進展[11]。
肝細胞癌中circRNA研究進展
8月19日，Journal of Cellular Physiology在線發表了安徽醫科大學藥學院Xu Tao為通訊作者的綜述，匯總介紹了circRNA在肝細胞癌中的主要研究進展[12]。
circRNA生成與心血管發育和病理過程的關係
8月7日，The FEBS Journal雜誌在線發表了青島大學王建勛教授為通訊作者的綜述文章，介紹與心血管系統發育和病理過程相關的circRNA生成作用的研究進展[13]。
circRNA分離和功能研究綜述
8月18日，RNA Biology雜誌在線發表了復旦大學華東醫院夏世金和雲南中醫藥大學 邰先桃為共同通訊作者的綜述文章，介紹circRNA分離，功能研究及在疾病中的作用等相關進展[14]。
circRNA與基因調控關係綜述
8月4日，Gene Reports在線發表了印度Mohanlal Sukhadia 大學Harish為共同通訊作者的綜述文章，探討了circRNA參與基因調控網路的問題[15]。
5. 腫瘤相關circRNA 研究進展匯總
胃癌相關circRNA研究
8月22日，Scientific Reports雜誌在線發表了福州總醫院王烈和黃俏佳為共同通訊作者的文章，介紹了他們在人胃癌中開展的一項circRNA篩選鑒定研究[16]。作者從五對癌組織和癌旁組織中分析了circRNA的表達情況，共發現了712種差異表達的circRNAs，其中191種上調。之後隨機挑選了7種circRNA分子在50例癌組織和癌旁組織中進行了QPCR的驗證，最後表明hsa_circ_0076304、hsa_circ_0035431和hsa_circ_0076305為顯著差異表達的circRNA分子。
乳腺癌化療耐葯相關circRNA研究
8月14日，Epigenomics雜誌在線發表了江南大學附屬醫院李莉華和郭子健為共同通訊作者的文章，介紹了他們開展的乳腺癌化療耐葯相關的circRNA分析鑒定工作[17]。作者利用阿黴素耐葯的MCF7細胞與正常MCF7細胞進行了比較組學分析，發現了18種差異表達的circRNAs，然後經過QPCR鑒定分析。再預測相關結合的miRNA，最終發現了circ 0006528/miR-7–5p/Raf1在阿黴素耐葯機制中的作用。
其他腫瘤學circRNA研究進展匯總
8月份腫瘤學相關circRNA研究報道的數量不算太少，但總體發表的雜誌影響因子都不高，就不具體詳述了，相關的信息匯總如下：
6. 其他人類疾病或生理活動中circRNA 研究進展
II型糖尿病相關抑鬱症中circRNA差異表達分析
8月4日，Scientific Reports雜誌在線發表了北京中醫藥大學高思華和河北省中醫院王彥剛為共同通訊作者的文章，介紹一項關於II型糖尿病相關抑鬱症中circRNA表達特徵的研究。文中選擇了14例臨床表現為抑鬱癥狀的II型糖尿病患者病例，藉助晶元法分析了其circRNA差異表達情況，共發現了183種有明顯差異的circRNAs，其中64種顯著下調。然後進一步分析了相關通路和靶向miRNA分子[18]。
頸動脈斑塊破裂中會出現血清circR-284與miR-221比值升高
8月1日，Circulation Cardiovascular Genetics雜誌發表了美國杜蘭大學醫學院T. Cooper Woods博士為通訊作者的文章，介紹發現在頸動脈斑塊破裂中會出現血清circR-284與miR-221比值升高的特徵[19]。作者通過比較17例在5天內發生缺血性血管事件並接受頸動脈內膜切除手術的患者與24個健康對照者的血清中miR-221、miR-222、miR-14和circR-284的表達變化情況，發現急性組病人血清circR-284與miR-221比值升高。
臨床相關組織circRNA表達特徵研究
8月25日，Journal of Molecular Medicine雜誌在線發表了馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心Nikolaus Rajewsky教授和Philipp G. Maass為共同通訊作者的文章，介紹分析臨床相關人類組織中circRNA的組學分析研究[20]。文中作者共分析了20種人類組織中circRNA表達狀況，包括血管平滑肌細胞，動脈內皮細胞，心房，腔靜脈，中性粒細胞，血小板，大腦皮層，胎盤以及從間充質幹細胞分化獲得的樣本等。特別的是，從同一個捐贈者來源的8種不同組織中分析得到了高度組織特異性的circRNA表達特徵。作者還分析了ADA-SCID患者和Wiskott-Aldrich-Syndrome相關的circRNA表達特徵[20]。本文的研究充分證明了circRNA具有組織和疾病特異性的特徵。
其他疾病或生理活動相關circRNA 研究進展
除了上面列舉的文獻，8月份還有一些其他的與人類疾病和生理活動相關的circRNA研究報道，現整理如下表：
7. 誘導表達circRNA體系
8月2日，方法學雜誌Methods in Molecular Biology發表了賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院Deirdre C. Tatomer、Dongming Liang和Jeremy E. Wilusz撰寫的方法學文章，介紹一種可誘導表達的circRNA體系[21]。大致設計思路是將要表達的circRNA序列克隆至包含反向互補序列的表達載體中，兩側為內含子序列。該RNA分子是誘導表達的，在加入誘導劑後可自動轉錄產生線性RNA初產物，後由兩側的反向互補序列介導環化作用。
8. 過表達番茄色素積累相關基因circRNA 表型分析
8月17日，Scientific Reports雜誌在線發表了浙江省農業科學院鄧志平研究員為通訊作者的文章，介紹在番茄中過表達番茄紅素合成酶PSY1基因來源的circRNA後，內源PSY1基因的mRNA丰度，番茄紅素及β-胡蘿蔔素含量均顯著降低[22]。表明植物中也存在circRNA與線性基因間互作的情形。
9. 其他circRNA 相關研究進展
7月28日，著名預印本雜誌BioRxiv在線發表了斯坦福大學醫學院Julia Salzman為通訊作者的文章，介紹發現CDR1as是包含在一個長鏈非編碼RNA轉錄本的中間。
8月14日，著名預印本雜誌BioRxiv在線發表了內華達大學Alexander van der Linden和Pedro Miura為共同通訊作者的文章，介紹發現在線蟲衰老過程中出現circRNA積累的情況。
近日，生物技術通報雜誌發表了中國農業科學院北京畜牧獸醫研究院趙倩君為通訊作者的綜述文章，匯總了circRNA研究的一些進展。
8月份是circRNA研究的又一個豐收月，國內發表的文章依然佔了主導，總體組學分析的研究報道體量有所下降，特定circRNA功能研究的權重越來越高。
參考文獻：
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