乳酸和微循環：作為循環休克復甦時血流動力學最佳化的合適目標

乳酸和微循環：作為循環休克復甦時血流動力學最佳化的合適目標

Michael E. Kiyatkin, Jan Bakker

重症行者翻譯組 子木譯

綜述目的對近期研究加以討論，以乳酸和微循環為焦點，對急性循環衰竭採用灌注指導的復甦措施的可行性進行探討

近期的發現對於休克患者，高乳酸血症預後差。合適的臨床情況下，高乳酸血症可能反映組織灌注不足。儘管復甦，持續的高乳酸血症與病死率和致殘率高度相關。重要的是，乳酸的變化趨勢和血液動力學靜態指標（如血壓，特別是低血容量休克的初期），之間關聯性很小。在復甦早期，乳酸指導的復甦是有效的，可能優於血流動力學指導的復甦。與高乳酸血症類似，休克患者微循環受損無處不在，即使血流動力學代償時（如，隱匿性休克），微循環障礙也很明顯。而且，持續的微循環障礙預後差，反映了當前休克持續存在和/或長期的損害存在。儘管以微循環指導的復甦試驗還需要待以時日，但朝向這一目標的研究取得了些進展。

總結儘管還存在諸多問題，以乳酸和微循環為核心、基於灌注的多模態復甦方案正在興起。該模態中，高乳酸血症和微循環對休克的診斷有利，可能有助於指導初始階段的復甦，並可能反映復甦效果和醫源性傷害（如，液體超負荷）。

前言

儘管歷經數十年的研究，急性循環衰竭的治療仍然面臨挑戰。這在很大程度上，是由於無法明確地監測組織灌注。由於休克的病理機制是灌注不足，這種灌注不足是病人治療的主要障礙。傳統意義上，諸如液體復甦等治療干預措施，旨在改善靜態的、全身的血流動力學參數，如平均動脈壓(MAP)和心輸出量(CO)。這些參數相對容易測量，準確度和精確度高，被認為是主要的決定因素。因此，這些參數被認為是器官灌注較好的替代指標。對MAP和CO的依賴一直延續到今天。然而，人們越來越多地達成共識，即這些宏觀血流動力學參數實際上並不能反映組織灌注。究其原因，首先，血流動力學數值的變化可能被兒茶酚驅動的代償所掩蓋。其次，以MAP、CO和中心靜脈壓(CVP)恢復正常的復甦，越來越被認為是有害的液體過負荷的成因。人們越來越關注組織灌注的直接測量，如血清乳酸和外周組織微循環，來取代這些傳統參數。本綜述，我們重點介紹近年來支持急性循環衰竭的多模態、灌注指導的復甦方面的研究，關注重點集中在乳酸和微循環的監測。

休克早期的高乳酸血症提示預後差，可反映組織灌注不足

毫無疑問，當休克診斷時，乳酸超過2mmol/l，尤其超過4 mmol/l時，患者的病死率和致殘率增高。這種關聯可能反映了灌注不足。這也支持，高乳酸血症作為休克的一個重要預警信號，應該立即啟動復甦。

儘管持續了數小時的復甦，持續的高乳酸血症與預後不良的關係更為密切。多個研究提示，在膿毒性休克和心臟性休克患者中， 歷6-24小時的復甦以後，持續存在的高乳酸血症患者（乳酸超過2mmol / l），而不是最初存在的高乳酸血症患者，其病死率和致殘率增加。在任何一種休克的復甦過程中，6-24小時的乳酸水平降低超過20-60%，能夠預測病死率降低。入院時乳酸超過2-4 mmol /l的患者，確實病死率更高；其中持續性高乳酸血症超過24小時以上的患者，其預後更差。進一步的探索，FINNAKI試驗的回顧性分析顯示，入院時乳酸超過2mmol/L患者，只有單變數分析顯示出病死率更高，而多變數分析並沒有提示病死率增加。但是，持續高乳酸血症超過72小時，其病死率增加。一項納入各種形式循環休克的薈萃分析同樣證明，6-24小時內高乳酸血症的改善，可帶來生存獲益。這些研究和以往的研究，促成了將「儘管經過充分的液體復甦，高乳酸血症超過2mmol/L」，寫入sepsis-3.0診斷標準之中。

僅在休克初始階段，高乳酸血症與血流動力學參數異常相關

循環休剋期間，乳酸與全身血流動力學參數的關係令人費解。一方面，他們似乎毫不相干。例如，在治療膿毒性休克時，乳酸的降低改善病死率，而MAP、CVP和ScvO2的升高並不改善病死率。事實上，感染性休克治療的ARISE研究的二次分析顯示，單一的高乳酸血症超過4.0 mmol/l，不合併低血壓，並不增加其病死率和致殘率 。此外，在膿毒性休克患者中，復甦到某種正常或高動力學狀態時，乳酸濃度並無差異。另一方面，一些人注意到，高乳酸血症乳酸超過2.0 mmol / l，且MAP低於65mmHg，在膿毒性休克時和復甦24小時以後是獨立的死亡預測因子，儘管兩者之間的相關性還未明了。

對於這些差異有幾種解釋。似乎在休克的初期和休克的低血容量時期，高乳酸血症確實與全身糟糕的血流動力學狀態相平行。在這些情況下，液體復甦能夠發揮作用。然而，這種血流動力學的不一致性和液體治療的快速的失效性，嚴重限制了基於血流動力學復甦的療效。

以快速降低乳酸為目標的休克復甦是有效的，至少在早期復甦是有效的

基於以上表述，我們了解為什麼乳酸是指導復甦的一個有吸引力的臨床參數。納入乳酸的隨機對照試驗，不斷取得令人鼓舞的結果。一項研究顯示，對於膿毒性休克患者，應用監測靜脈乳酸降低分級協議（2h降低10%，4h降低20%，6h降低30%）取代監測ScvO2，來比較這兩種早期目標指導的治療效果。乳酸指導組的患者，儘管接受了更多的液體，他們60天病死率和致殘率更低。該研究與以往乳酸指導的復甦試驗的發現相一致。目前的研究，還局限在乳酸指導急性期休克的復甦的初始階段，常常是在休克診斷後6-8h。原因是多方面的。如上所述，在最初階段，持續性的高乳酸血症與病死率之間的相關性最強。正如本文後面所闡明的，在休克的亞急性期，乳酸達到正常減緩，且受多個因素影響，持續的乳酸指導的復甦可導致液體超負荷。

即使全身血流動力學得以代償，微循環障礙在休克中普遍存在

隨著休克的發生，即使在靜態血流動力學參數（如隱匿性休克）沒有發生變化的情況下，微循環也顯示出明顯的功能障礙。例如，膿毒症休克復甦的最初6h，人們注意到，舌下微循環損傷的嚴重程度與MAP的下降、CO的降低或混合靜脈氧飽和度(SmvO2)的降低無關。不僅如此，復甦24小時之後，血流動力學正常的膿毒性休克患者與血流動力學增高狀態的患者相比，其微循環受累的情況相似。在感染性休克的動物模型，復甦最初2h內輸入多巴酚丁胺，能夠顯著改善舌下及小腸黏膜微循環，與乳酸平行下降趨勢一致，但是對於MAP、CVP或SmvO2卻無作用。失血性休克患者， 12 h內輸血同樣改善微循環參數，而不影響MAP、CO或乳酸。心源性休克患者，機械支持開始時，其生存者和非生存者相比，雖然在其微循環特徵存在顯著性差異，但血流動力學或乳酸沒有顯著性差異。然而，在某些情況下，確實觀察到乳酸與血流動力學的參數的一致性變化。例如，在膿毒性休克患者，液體復甦改善了微循環、CO和高乳酸血症，但只是在復甦的最初24小時之內。在出血性休克的動物模型中，舌下微循環異常快速發生，且伴有CO和 MAP降低，同時乳酸升高。然而，經過3h以上的復甦過程，CO和MAP逐漸正常，但微循環障礙和高乳酸血症持續存在。總體上，在初始階段，微循環障礙可能與血流動力學異常變化趨勢相一致，是急性循環衰竭極其敏感的指標，且應該儘早啟動復甦。

休克中持續微循環障礙的患者預後不良

當伴有持續性高乳酸血症時，越來越多的證據顯示，持續的微循環紊亂增加病死率和致殘率。例如，在感染性休克患者，啟動復甦24-72 h後，研究發現皮膚和舌下黏膜的毛細血管灌注持續異常，其序貫器官衰竭評分（SOFA）更高、液體正平衡更多、升壓葯的使用量更大，乳酸濃度更高，病死率更高。該結果與早期的兒科感染休克患者的研究結果相一致。他們發現，在經過24小時的復甦後，倖存者和非倖存者的微循環同樣受損。但在第2天，尤其是第3天，只有倖存者的微循環得到改善，而非倖存者的微循環中表現出持續的損傷。通過比較乳酸和微循環，發現兩者都是很好的預後指標。最近，在膿毒性休克患者的研究顯示，膿毒症患者24小時後，合併高乳酸血症（＞4 mmol / l）和低灌注，與同等的乳酸血症不合併低灌注的患者相比，其病死率和致殘率更高。在成人心源性休克患者中，VA-ECMO支持下，舌下微循環的異常也被認為是預測病死率的有力指標。這進一步支持微循環監測的價值。

儘管復甦有效，持續性微循環障礙可能反應損傷長期存在

儘管微循環障礙是普遍存在的，且預後不良，在低容量休克的初期，有時可能反應血液動力學的異常。在亞急性期（＞24h），微循環變得更加難以解釋。全身血液動力學通常正常，而與此同時，微循環參數要麼正常化（反應休克已經解決），要麼是持續數日（提示持續存在缺血性損害），要麼休克持續存在，要麼存在醫源性損害（如，液體過負荷））。例如，在一項有關膿毒性休克的研究中，在診斷休克時，微循環異常與乳酸升高有關，但在啟動復甦24 -72小時後，乳酸在很大程度上恢復正常，提示休克已經解決，而微循環仍然異常。相反，在另一組合併高乳酸血症的膿毒性休克患者中，儘管經過了48h的治療，補液使血流動力學參數得以改善，但乳酸水平或微循環沒有發生改變，這表明休克持續存在。有人認為，這種延遲的、對液體治療敏感的狀態，使微循環更適於評估器官功能障礙，而不是指導復甦。其他人則反駁說，由於微循環監測是唯一能夠區分休克模式，如普遍低流量狀態還是不均勻的毛細血管血流狀態，微循環監測可防止進一步液體輸入，並建議更有針對性的治療（如，硝酸甘油和正性肌力藥物）。此外，如上所述，當微循環與其他灌注參數（如乳酸）相匹配時，這種對液體治療不敏感的情況，實際上不支持任何進一步的液體輸入，因為輸液可能僅僅改善生命體征，卻造成有害的液體超負荷。換句話說，微循環監測可以幫助診斷隱匿性休克，並指導和限制急性期和亞急性期的復甦。

繼續等待微循環指導的復甦試驗

儘管已有多個隨機對照研究評價了乳酸指導的復甦，我們還在等待一項納入微循環的研究。沒有這樣的研究，推測積極復甦策略仍將停留在研究領域，而不能推廣至床旁去運用。隨著暗視野顯微鏡應用更加廣泛，以及自動分析技術得以改進，微循環試驗會繼續推進。一項充滿前景的、正在進行的研究稱之為MICROSHOCK「微休克」試驗，以入住急診室的創傷性失血性休克患者為研究對象，近期研究闡明了舌下影像的可行性和安全性。儘管未用暗視野顯微鏡，其它評價周圍灌注的措施，如毛細血管再充盈時間（CRT），通過比較發現，對於膿毒症休克，並不支持傳統血液動力學目標導向的策略。當聯合外周灌注指標指導液體復甦時，致殘率更低。

乳酸指導復甦和微循環指導復甦的注意點

關於血清乳酸的監測，眾多研究不斷強調了它的複雜性，並且需要謹慎解釋高乳酸血症的原因。例如，在感染性休克的動物（綿羊）模型，復甦時，輸入艾司洛爾和右美托咪啶，降低內源性乳酸水平，增加外源性乳酸清除，而不影響心輸出量。這與先前的臨床研究結果一致，即在感染性休克患者，應用?-受體阻滯劑治療，可使入院時乳酸濃度降低。這一點提示，那種認為乳酸是糖酵解代謝副產物，且只是缺氧的指標的觀念，顯然是一種誤解。事實上，高乳酸血症不完全只與氧輸送下降相關；而是，乳酸是一個關鍵的糖異生前體，該前體由腎上腺素驅動和外源性兒茶酚胺增加促進，當缺血甚至膿毒症中毒本身發生，肝臟對乳酸清除減少，從而其血清濃度可能升高。

儘管休剋期間出現更明顯的微循環變化，但仍有許多擔憂。也許這種快速可靠的量化暗視野顯微鏡、最現代的測量微循環的監測技術也存在缺陷，仍然充滿挑戰性。與傳統的手工評估相比，最新一代數據分析儀採用自動化分析儀，仍不可靠和不準確。然而，隨著技術的進步，這項技術肯定會提高。另一種可能性，是開發一種更簡單的分級系統，例如， 「床旁微循環」評分（5分制），它只需要2分鐘的計算，達到與傳統的45分鐘的分析結果一致。反之，通過這個系統還可證實機器和人工的差別，微循環監測可能演變成類似於超聲心動圖的一種多用途技術，即最不熟練的操作人員可以得到基本但重要的信息，而高度熟練的操作人員能夠獲得更詳細的數據。另一個持續的關注是，最常用監測部位—舌下區域的實用性。舌下區域微循環通常被用於監測，是由於它很容易獲得，而且可採集大量的數據，近期研究也應用了這種手段，支持舌下，腸粘膜和結膜微循環密切相關，表明普遍存在交感血管收縮機制。

在採納乳酸指導和/或微循環指導復甦之前，還需要解決的其它問題，包括研究的異質性，以及這些有前景的、基於灌注的技術（如毛細血管再充盈時間）的策略相互間的關係。如上圖所示，不幸的是，文獻中充斥著異質性，包括不能區分出正常動力狀態的感染性休克和高動力狀態的感染性休克，不能對休克復甦的不同階段評估；還包括使用不同的動物模型以及使用非標準化的診斷標準和復甦協議。除此之外，還有其它充滿希望的、技術上更簡單的灌注參數，包括毛細血管再充盈時間和組織靜脈-動脈二氧化碳分壓差，其兩者的結合可能會提供高評價精度。

結論

急性循環衰竭仍然難以治療。因為休克定義為組織灌注不足，復甦監測時，乳酸和微循環是關注重點。沿著這個方向向前延伸，以灌注指導復甦的時代即將來臨（見圖1）。具體來說，高乳酸血症和微循環紊亂可支持休克的診斷，並指導初期的復甦。經過24小時，持續的高乳酸血症和異常的微循環可能表明，休克持續存在，需進一步復甦治療。微循環監測還可以提供有關休克機制方面的信息。當然，這必須與潛在病因的治療相吻合。另外，任何一種協議，無論曾經驗證有多麼好，都不能完全取代一位有經驗、持懷疑態度的臨床醫生的判斷和反覆的再評估。

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