羥氯喹與其不良反應的博弈

羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)與氯喹同屬抗瘧葯，由於它具有抑制抗原提呈、抑制滑膜增生等作用，已廣泛用於系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎(RA)、乾燥綜合征(ss)等風濕性疾病的治療。

由於對其在風濕病治療中的安全性缺乏研究，尤其對眼部不良反應存在疑慮，因此限制了該葯的使用。

一、推薦劑量

口服，成年人（包括老年人）首次劑量為每日400mg，分次服用。當療效不再進一步改善時，劑量可減至200mg維持。如果治療反應有所減弱，維持劑量應增加至每日400mg。應使用最小有效劑量，不應超過6.5mg/kg·d（理想體重而非實際體重）或400mg/d，甚至更小量。

二、安全性及副作用

羥氯喹是臨床應用中比較安全的葯，其副作用與每日的最大劑量相關。絕大多數的副反應可自發緩解或減少藥量後消失，只有7%～30%的有副作用的患者需停葯。而小劑量羥氯喹(200～400mg/d)與超過400mg/d的劑量作用無明顯下降而副作用明顯減少。

副作用主要見於以下幾方面：

(1)胃腸道反應：多表現為厭食、胃燒灼感、噁心、嘔吐和體重下降，偶有腹脹、腹瀉及肝功能受損；

(2)皮膚損害：可見苔蘚樣、蕁麻疹樣、麻疹樣和斑丘疹樣的各種皮疹；

(3)神經系統癥狀：偶有頭痛、頭暈、失眠和精神緊張；

(4)眼毒性。

與氯喹相比，羥氯喹更為安全和易耐受，亦較其他慢作用抗風濕葯如注射或口服金、D-青黴胺、硫唑嘌呤和環孢黴素的毒性小，甚至較許多非甾類抗炎葯的毒性小。

三、眼毒性與替代治療

氯喹和羥氯喹與黑色素有很高的親和性，因此易於在富含黑色素的組織如視網膜、虹膜睫狀體等組織中沉積。其眼毒性表現為角膜沉積、眼調節反射障礙和視網膜病變，是限制羥氯喹臨床使用的重要原因。前兩者多有較明顯的癥狀且隨減葯或停葯而恢復，視網膜病變是抗瘧葯最為嚴重的副作用，幾乎是不可逆的。其中牛眼樣視野缺損為其特徵性改變。

研究表明眼損害可能與日劑量、公斤體重劑量、用藥時間和藥物累積劑量有關。研究表明羥氯喹肯定的眼毒性僅為0.08%，可疑毒性為0.4%，每日800～1000mg羥氯喹則易發生眼損害，而每日200～400mg則極少見，每日劑量 6.5mg.kg-1或服藥超過10年，則每年應進行篩選性眼科檢查，篩選項目包括詢問眼的癥狀、視力、眼底及視野檢查。

目前除停葯外，尚無有效的方法治療羥氯喹所致視網膜病變。羥氯喹的半衰期長，眼部病變在停葯後依然可能緩慢進展。對於有「可疑」早期視網膜損害的患者，可在3個月內隨訪，若病變進展，則需停葯。對於「可能」或早期視網膜病變(如雙側盲點或視網膜色素上皮微小色素脫失)應立即停葯。一旦出現「肯定」的視網膜病變，應立即停葯，並嚴密隨訪，直至病變穩定。

抗瘧藥物包括喹啉類化合物（氯喹和羥氯喹）及吖啶化合物（阿的平）等。其中阿的平作為一種強大的大腦皮層刺激劑，它可明顯緩解狼瘡患者的疲乏無力癥狀，並對眼視網膜無不良反應。在以下情況下可考慮使用阿的平：曾有視網膜病變不宜應用氯喹或羥氯喹者；尤以疲勞為突出表現者。但其胃腸道反應較大，較易引起肝功能損害和皮膚變黃或棕褐色，需注意監測。

青蒿素作為我國第一個真正意義上走向世界的中藥，除具有抗瘧作用外，還有免疫調節、抗腫瘤、抗炎、抗血吸蟲及其它寄生蟲等作用，吸收快、分布廣、代謝與排泄快，在治療劑量下很少發生不良反應。青蒿素具有和羥氯喹類似的免疫調節效應，而對人體的毒副作用卻很小，未發現眼部不良反應。因此使用羥氯喹發生眼毒性時，阿的平或青蒿素等葯可作為其替代治療。

四、藥物過量的處理

1g羥氯喹為兒童致死量,3g為成人致死量。藥物過量的癥狀可能包括頭痛、視力失常、心血管衰竭、驚厥、低血鉀、節律和傳導障礙，甚至發生突然和早期的呼吸和心臟驟停。治療應該快速的、系統的。應通過催吐或洗胃趕快排空胃內容物。在攝葯後30分鐘內，洗胃後通過胃管導入至少5倍服藥量的活性碳粉末可抑制進一步的吸收。胃腸外給予安定，有益於逆轉氯喹的心臟毒性。必要時採取呼吸支持、休克處理方案。

總之，羥氯喹作用廣泛，是一種中等有效的慢作用抗風濕藥物，對輕到中度的類風濕關節炎和狼瘡有肯定的療效。其安全性和耐受性較好，妊娠婦女也可適當選用，與其它抗風濕藥物聯合應用顯示出廣闊前景。視網膜病變是羥氯喹的主要不良反應，但其發生率相對較低，如能在治療過程中選擇合適劑量及定期進行眼科檢查(尤其是高危人群)，可以避免不可逆的視網膜病變的發生。出現眼毒性不良反應時，可試用阿的平或青蒿素等葯作為替代治療。因此羥氯喹仍不失為一種安全有效控制病情的抗風濕葯。

作者：廖藝璇 劉湘源

來源：中國風濕病公眾論壇

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